Evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van meting van de portale drukgradiënt (PPG), geleid door endoscopische echografie (EUS) in het therapeutische algoritme van patiënten met levercirrose. (GPP-USE)

Levercirrose is een progressieve ziekte met een continuüm van gecompenseerde tot gedecompenseerde stadia. De ontwikkeling van portale hypertensie (PH) en fibrose zijn de belangrijkste pathofysiologische processen in dit klinische beloop. Klinisch significante PH (CSPH) is een belangrijke oorzaak van complicaties zoals ascites en varicesbloedingen. PPG is de sterkste voorspeller van decompensatie met een negatief voorspellende waarde van 90% voor PPG < 10 mmHg. Niet-selectieve bètablokkers (NSBB) hebben werkzaamheid aangetoond bij het verlagen van de PH en het voorkomen van varicesbloedingen. De klinische werkzaamheid van NSBB is gebaseerd op een significante vermindering van PPG, geschat door HVPG-meting. Dit vereist echter een tweede invasieve procedure en er is een grote interindividuele variabiliteit in de hemodynamische respons op NSBB. Daarom is de ontwikkeling van instrumenten om patiënten te identificeren die waarschijnlijk baat zullen hebben bij bètablokkers een onvervulde klinische behoefte. In dit opzicht kan PPG-meting onder leiding van EUS mogelijk de chronische hemodynamische respons voorspellen, en dienen als een strategie om de therapie te begeleiden en patiënten te identificeren die baat kunnen hebben bij NSBB in een enkel hemodynamisch onderzoek, waardoor de noodzaak voor herhaalde metingen aanzienlijk wordt verminderd. Het doel van dit project is het beoordelen van de veiligheid en werkzaamheid van EUS-afgeleide GPP-meting (EUS-GPP) bij patiënten bij wie cirrose is vastgesteld, om de acute hemodynamische respons via EUS-afgeleide GPP op intraveneuze toediening van propranolol te beoordelen om de patiëntenstatus te bepalen die baat zouden hebben bij NSBB-behandeling als primaire profylaxe om decompensatie te voorkomen met behulp van een strategie die wordt geleid door EUS-GPP-meting.

Het natuurlijke beloop van cirrose kan worden beschreven als een continuüm van een gecompenseerde fase tot decompensatie en leverfalen, gekenmerkt door de ontwikkeling van duidelijke ascites (of pleurale effusie met een serumascites-albuminegradiënt [>1,1 g/dl]), encefalopathie (West- Haven graad >II), en varicesbloedingen, met een frequentie van 5 tot 7% ​​per jaar. Deze decompensatie resulteert in een hogere mortaliteit en een mediane overleving van 2 jaar vergeleken met 12 jaar in de gecompenseerde fase1.

De gebeurtenissen die decompensatie definiëren zijn leverfibrose en de ontwikkeling van portale hypertensie als de belangrijkste pathofysiologische processen van dit klinische beloop. Er is aangetoond dat de hepatische veneuze drukgradiënt (HVPG) de sterkste voorspeller van decompensatie is, met een negatief voorspellende waarde van 90% voor HVPG minder dan 10 mm Hg2.

Gecompenseerde cirrose kan worden onderverdeeld in 2 fasen, gebaseerd op de aan- of aanwezigheid van klinisch significante portale hypertensie (CSPH). Klinisch significante portale hypertensie (CSPH) is de belangrijkste oorzaak van complicaties3-4, zoals de ontwikkeling van ascites of varicesbloedingen. Het is belangrijk op te merken dat CSPH, gediagnosticeerd door een hepatische veneuze drukgradiënt (HVPG) van ≥10 mmHg, aanwezig kan zijn voordat de complicaties van portale hypertensie zich ontwikkelen.

Over het algemeen is CSPH aanwezig bij ongeveer 50 tot 60% van de patiënten met gecompenseerde cirrose zonder spataderen5-6, terwijl patiënten met spataderen doorgaans een HVPG van ten minste 10 mmHg3-4 hebben. Patiënten met een HVPG >12 mmHg lopen risico op varicesbloedingen7. Het risico op hepatische decompensatie en mortaliteit neemt toe bij HVPG-niveaus >16 mmHg8, en bij >20 mmHg is er een hogere frequentie van ongecontroleerde bloedingen, vroege herbloedingen en bloedingsgerelateerde sterfte3-9-10.

Niet-selectieve bètablokkers (NSBB's) hebben hun werkzaamheid aangetoond bij het verminderen van portale hypertensie en hun rol bij de primaire en secundaire profylaxe van varicesbloedingen bij patiënten met cirrose. De vermindering van de veneuze drukgradiënt in de lever door NSBB’s gaat gepaard met een lager risico op variceale bloedingen en ascites, samen met andere voordelen, waaronder verbetering van bacteriële translocatie en preventie van spontane bacteriële peritonitis, die positieve effecten hebben op de overleving1,3,11,12, 13,14,15.

Een dergelijke behandeling is zeer effectief, toegankelijk en kan de prevalentie van HVPG en decompensatie verminderen.

De klinische werkzaamheid van NSBB's voor het voorkomen van portale hypertensie-gerelateerde gebeurtenissen hangt grotendeels af van een significante afname van de portale drukgradiënt, dat wil zeggen de "respons", geschat door het meten van HVPG via leveraderkatheterisatie. Reducties in HVPG van ten minste 10%-20% (afhankelijk van of we primaire of secundaire profylaxe overwegen) of minder dan 12 mmHg duiden op een chronische hemodynamische respons op NSBB-behandeling geassocieerd met afnames in bloedingsgerelateerde voorvallen, ascites en portale hypertensie. evenals verbeteringen in de overleving16. Voor het beoordelen van de HVPG-respons op NSBB-behandeling is echter een tweede invasieve procedure vereist.

Het belangrijkste nadeel van NSBB's is de aanzienlijke interindividuele variabiliteit in de hemodynamische respons, zelfs binnen een specifiek stadium van de ziekte; daarom is de ontwikkeling van instrumenten om patiënten te identificeren die het meest waarschijnlijk baat zullen hebben bij bètablokkade een gebied waar de klinische behoefte nog niet is vervuld. In dit opzicht kunnen metingen van HVPG vóór en na intraveneuze toediening van een NSBB helpen deze beperkingen te overwinnen en mogelijk de chronische hemodynamische respons te voorspellen. Deze aanpak zou kunnen dienen als een strategie om de therapie te begeleiden en patiënten te identificeren die er baat bij kunnen hebben in een enkel hemodynamisch onderzoek, waardoor de noodzaak van herhaalde metingen aanzienlijk wordt verminderd17.

De prognostische rol van een acute hemodynamische respons op intraveneus propranolol bij primaire en secundaire profylaxe is geëvalueerd door drie eerdere onderzoeken, die de waarde van de acute respons hebben gekoppeld aan het voorspellen van algehele hepatische decompensatie en daaropvolgende decompensaties in het bijzonder. Deze onderzoeken benadrukken met name de relevantie van het beoordelen van de acute respons als hulpmiddel voor vroege risicostratificatie en het schatten van de werkzaamheid van de behandeling tijdens een enkel hemodynamisch onderzoek, omdat dit kosteneffectiever en tijdeffectiever is, en ook minder invasief dan twee opeenvolgende metingen van HVPG met en zonder NSBB-behandeling. Hoewel de evolutie van de onderliggende leverziekte ook prognostische informatie kan verschaffen en theoretisch de prognostische waarde van de chronische hemodynamische responsstatus kan versterken20, compliceert dit bovendien de beoordeling van een potentieel voordeel van NSBB-therapie bij de individuele patiënt. Dit is met name relevant in de context van behandelbenaderingen die worden geleid door de hemodynamische respons, zoals toegepast in de PREDESCI-studie.

De tekortkomingen van HVPG-metingen, zoals invasiviteit en kosten, hebben echter de vraag doen rijzen of we CSPH nauwkeurig kunnen identificeren via andere modaliteiten. Endoscopische echografie (EUS) maakt uitgebreide diagnose en therapie mogelijk bij gevorderde leverziekte. Een van de technieken die EUS begeleidt, betreft het meten van de portale drukgradiënt (PPG)21.

De bepaling van de hepatische veneuze drukgradiënt (HVPG) maakt de beoordeling van portale hypertensie mogelijk en de uitgifte van een evolutionair risico op basis van de omvang ervan (Tabel 1). Het wordt bij benadering en indirect uitgevoerd door interventionele radiologie, door middel van katheterisatie en drukmeting in de suprahepatische ader, en vervolgens het opblazen van een ballon, ervan uitgaande dat de op deze manier verkregen druk (wigdruk) aanwezig is in de poortader. De HVPG is het resultaat van het aftrekken van de suprahepatische aderdruk van de wigvormige druk. HVPG wordt als normaal beschouwd als deze minder dan 5 mm Hg bedraagt. Er is sprake van subklinische portale hypertensie als deze > 5 mm Hg en < 10 mm Hg bedraagt, en is klinisch significant als deze > 10 mm Hg is. HVPG is de beste parameter die de prognose bij patiënten met chronische leverziekten22 voorspelt, waarbij het risico op complicaties en mortaliteit, de respons op behandeling met bètablokkers en antivirale middelen wordt vastgesteld, en het risico op leverfalen na een operatie voor hepatocellulair carcinoom wordt geëvalueerd19, 23. Deze techniek is echter slechts in een paar centra beschikbaar, maakt gebruik van ioniserende straling, is invasief en bepaalt niet nauwkeurig de werkelijke druk in de poortader, waardoor deze niet bruikbaar is in gevallen van presinusoïdale portale hypertensie19.

Endoscopische echografie maakt directe drukmetingen in de suprahepatische ader en de poortader mogelijk, waardoor een nauwkeurige meting van de portale drukgradiënt (PPG) ontstaat. Vergelijkende onderzoeken in diermodellen hebben vergelijkbare waarden aangetoond tussen gelijktijdige bepaling van HVPG door interventionele radiologie en echogeleide endoscopie24. Voorlopige studies bij mensen, vooral bij cirrotische patiënten, hebben de veiligheid en nauwkeurigheid ervan aangetoond, waardoor de meting van PPG en leverbiopsie in dezelfde endoscopische sessie kon worden uitgevoerd25,26,27,28,29. Er is een prospectief, observationeel, multicenter onderzoek geregistreerd in Clinical Trials (NCT04668664), waarin momenteel de werkzaamheid en veiligheid worden geëvalueerd van PPG-metingen verkregen door endoscopische echografie bij cirrotische patiënten die zijn verwezen voor endoscopie van het bovenste deel van het maag-darmkanaal of endoscopische echografie. Deze aanpak maakt een vereenvoudigde beoordeling van de voordelen van NSBB tijdens een enkele invasieve procedure mogelijk en bevordert gepersonaliseerde therapie.