これまで全身療法で治療されていない切除不能または転移性HCC患者を対象としたアテゾリズマブとベバシズマブを併用したTPST-1120の研究

包含基準:

1. 書面によるインフォームドコンセント
2. ICF署名時の年齢≧18歳

3. 肝硬変患者における組織学/細胞学、または米国肝疾患研究会（AASLD）の基準によって臨床的に確認されたHCC診断

   a) 肝硬変のない患者には、診断の組織学的確認が必要です。

4. 切除不能または転移性疾患で、治癒目的の外科的および/または局所療法が受けられない

   a) HCC の外科的および/または局所領域療法後に進行した患者が適格です。

5. HCCに対するこれまでの全身療法（全身性治験薬を含む）がない

6. 少なくとも 1 つの測定可能な (RECIST v1.1 による) 未治療病変

   1. 以前に局所療法（例：高周波アブレーション、経皮的エタノールまたは酢酸注入、冷凍アブレーション、高密度焦点式超音波、経動脈化学塞栓術、経動脈塞栓術など）を受けた患者は、標的病変が以前に治療されていないことを条件として適格である。局所療法を使用した場合、または局所療法の分野内の標的病変がその後 RECIST v1.1 に従って進行した場合。
7. 脱毛症を除く、臨床的に重要な急性の治療関連毒性が、以前の治療法から試験参加前にグレード ≤ 1 まで解消したこと
8. ランダム化前の 7 日以内の ECOG パフォーマンス ステータスが 0 または 1
9. 無作為化前 7 日以内の Child-Pugh クラス A
10. プロトコールに定義されている適切な臓器および骨髄機能（特に指定がない限り、無作為化前 7 日以内に取得）
11. スクリーニング時のヒト免疫不全ウイルス（HIV）検査が陰性
12. HBV および HCV のスクリーニング検査によって確認された、文書化された肝炎のウイルス学的状態 a) 活動性 HBV 患者の場合: スクリーニング中の HBV DNA < 500 IU/mL、無作為化の少なくとも 14 日前に抗 HBV 治療を開始し、継続する意欲がある。研究中の抗HBV治療（地域の標準治療による；例：ヌクレオシド類似体）
13. 妊娠の可能性のある女性の場合：治療期間中および少なくとも5か月間、禁欲を続ける（異性間性交を控える）か、効果的な避妊法を2つ使用することに同意する（失敗率が年間1%未満の少なくとも1つの方法を含む）アテゾリズマブの最後の投与後、ベバシズマブの最後の投与から6か月後、またはTPST-1120/Pboの最後の投与から3か月後のいずれか最新です。 女性はこの期間中は卵子提供を控えなければなりません。
14. 男性の場合：禁欲（異性間性交を控える）または避妊手段を使用することに同意し、治療期間中およびベバシズマブの最終投与後6か月間、またはTPST-1120の最終投与後3か月間は精子提供を控えることに同意する。 /Pbo、いずれか最新のもの。
15. PD L1 ステータスを中心的に決定するために必須の腫瘍サンプルを提出および提供することに同意します。 これは、保存された腫瘍サンプル（3 年以内に採取）、または保存された組織が利用できない場合は新鮮な腫瘍生検である可能性があります。 組織標本は、腫瘍 PD-L1 を定義するのに十分な量と品質でなければなりません。

除外基準

1. 既知の線維層状HCC、肉腫様HCC、または胆管癌とHCCの混合型
2. -適切に治療された子宮頸部上皮内癌など、転移または死亡のリスクが無視できる悪性腫瘍（例、5年OS率>90％）を除く、スクリーニング前5年以内のHCC以外の悪性腫瘍の病歴。非黒色腫皮膚癌、低悪性度前立腺癌、上皮内乳管癌、またはステージ I の子宮癌
3. 症候性、未治療、または進行性の中枢神経系（CNS）転移がある患者、または軟髄膜がんの病歴のある患者は対象外です。

4. 主要な気道または血管、または中心に位置する縦隔腫瘍塊（気管分岐部から < 30 mm）を伴う転移性疾患

   a) 門脈または肝静脈に血管浸潤のある患者を登録することができます。

5. 未治療または治療が不完全な食道および/または胃静脈瘤

   1. 患者は食道胃十二指腸鏡検査（EGD）を受けなければならず、すべてのサイズの静脈瘤（小さいものから大きいものまで）を治験登録前に地域の標準治療に従って根治的治療（バンディングなど）で治療しなければなりません。
   2. EGD および根治的な静脈瘤治療が試験介入開始前 6 か月以内に完了している場合、EGD のスクリーニングを行う必要はありません。
6. -研究介入開始前8週間以内にグレード3以上の出血または出血事象が発生した
7. -研究介入開始前1か月以内の喀血（1回あたり2.5mL以上の真っ赤な血）の病歴

8. 2回以上のセッションにおける少なくとも3回の測定値の平均に基づいて、収縮期血圧(BP) > 150 mmHgおよび/または拡張期血圧 > 100 mmHgとして定義される、不十分に管理された高血圧

   a) これらのパラメータを達成するための降圧療法は許可されています。

9. 高血圧クリーゼまたは高血圧性脳症の既往歴
10. 肝性脳症の病歴
11. -研究介入開始前6か月以内の腹部または気管食道瘻、胃腸（GI）穿孔、または腹腔内膿瘍の病歴
12. -基礎疾患に関連する亜閉塞症候群または閉塞症候群を含む腸閉塞および/または消化管閉塞の症状の病歴、または研究介入開始前の定期的な非経口水分補給、非経口栄養、または経管栄養の必要性
13. 重篤な治癒していない創傷または裂開性の創傷、進行性の潰瘍、または未治療の骨折
14. -研究介入開始前6か月以内の臨床的に重大な腹腔内炎症過程の病歴（消化性潰瘍疾患、憩室炎、または大腸炎を含むがこれらに限定されない）
15. 制御されていない胸水、心嚢水、または腹水を繰り返し排液処置を必要とする（月に1回以上）
16. -研究介入の開始前28日以内に大規模な外科的処置、開腹生検、または重大な外傷性損傷;または研究介入開始前60日以内の腹部手術、腹部介入または重大な腹部外傷；または研究の過程で大規模な外科的処置が必要になることが予想される、またはそのような処置の副作用から回復しない場合
17. 既知の活動性結核 (TB)
18. 制御不能な腫瘍関連の痛み

19. 重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質抗体症候群、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群を含むがこれらに限定されない、自己免疫疾患または免疫不全の活動性または既往歴、または多発性硬化症。ただし、次の例外があります。

    a) コントロールされた甲状腺機能低下症またはコントロールされた 1 型糖尿病の病歴を持つ患者は、安定した治療を受けていれば適格です。

20. -研究介入開始前3か月以内の重大な心血管疾患（ニューヨーク心臓協会クラスII以上の心疾患、心筋梗塞、脳血管障害など）、不安定不整脈、または不安定狭心症
21. -治験介入開始前4週間以内の重度感染症（感染症の合併症、菌血症、重度の肺炎、または治験責任医師の意見で患者の安全に影響を与える可能性がある活動性感染症による入院を含むがこれらに限定されない）
22. 治験薬の使用を禁忌とする他の疾患、代謝機能障害、身体検査所見、または臨床検査所見がある場合、結果の解釈に影響を与える可能性があり、または患者を治療合併症のリスクが高くする可能性があります。
23. QTc 間隔 (フリデリシア法を使用して計算) > 470 ミリ秒
24. CD137アゴニストまたは抗CTLA-4、抗PD-1、抗PD-L1治療用抗体を含む免疫チェックポイント阻害療法による治療歴がある
25. 高周波アブレーション、経皮的エタノールまたは酢酸注入、冷凍アブレーション、高密度焦点超音波、経動脈化学塞栓術、経動脈イットリウム-90塞栓術、経動脈的ブランド塞栓術を含む肝臓への局所領域療法による治療は、治験治療開始前28日以内には認められない。 （28日前より前の局所肝臓治療は許可されていることに注意してください）

26. 体外照射療法は、治験治療開始前 28 日以内は許可されません。ただし、(i) 腹部全体または骨盤全体の放射線療法は 60 日以内に許可されない、(ii) 骨への緩和的放射線療法は 7 日以内に許可されない、および ( iii) CNS 病変に対する定位放射線治療は、治験治療開始後 7 日以内には許可されません。

    a) 肝臓への経動脈 Y90 塞栓術のウォッシュアウトは、除外基準 #33 に従って 28 日間です。

27. -治験介入開始前28日以内のフィブラート系薬剤（ゲムフィブロジル、フェノフィブラートなど）による治療
28. 強力なCYP3A4阻害剤（例：アタザナビル、クラリスロマイシン、グレープフルーツジュース、インジナビル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ネファゾドン、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、テリスロマイシン、ボリコナゾール）または強力なCYP3A4誘導剤（例：バルビツール酸塩、エファビレンツ、ネビラピン、リトナビル、およびトピラメート）研究介入開始から7日以内（エンザルタミドおよびアパルタミドについては30日）
29. 現在または最近（研究介入開始前10日以内）の使用 a) アスピリン（≧ 325 mg/日）またはクロピドグレル、ジピリダモール、チクロピジン、またはシロスタゾールによる治療 b) 治療のための全用量の経口または非経口抗凝固剤または血栓溶解剤の使用(予防的ではなく) 目的 i) 薬剤の活性が INR < 1.5 × ULN となり、試験介入開始前 14 日以内に aPTT が正常範囲内にある場合、静脈アクセスデバイスの開存性を維持するための予防的抗凝固療法は許可されます。 。

ii) 抗凝固薬または血栓溶解療法の予防的使用には、地域のラベルごとに承認された用量を使用できます。

31. -治験介入開始前の4週間以内または5薬物消失半減期（いずれか長い方）以内の全身免疫刺激剤（インターフェロンおよびインターロイキン（IL）-2を含むがこれらに限定されない）による治療32。 -治験開始前2週間以内の全身免疫抑制薬（1日10mgを超えるプレドニゾン相当量のコルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、抗腫瘍壊死因子（TNF）-α剤を含むがこれらに限定されない）による治療以下の例外を除き、研究介入中、または研究介入中に全身性免疫抑制薬の必要性が予測される場合。

1. 急性の低用量の全身免疫抑制剤投与または1回パルス用量の全身免疫抑制剤投与（例：造影剤アレルギーに対する48時間のコルチコステロイド）を受けた患者は、メディカルモニターの確認が得られた後、研究の対象となる。
2. ミネラロコルチコイド（フルドロコルチゾンなど）、COPDまたは喘息のためのコルチコステロイド、または起立性低血圧または副腎のための低用量コルチコステロイドの投与を受けた患者 以前/同時臨床研究の経験 33. 無傷の状態で経口的に研究介入を受けることができない、あるいは難治性の吐き気や嘔吐、制御不能な下痢、吸収不良、重大な小腸切除術や胃バイパス手術、栄養チューブの使用など、経口研究介入の十分な吸収を妨げる可能性のある状態がある34。 妊娠中または授乳中の女性患者