Badanie TPST-1120 z atezolizumabem i bewacyzumabem u pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym HCC nieleczonym wcześniej terapią ogólnoustrojową

Kryteria włączenia:

1. Pisemna świadoma zgoda
2. Wiek ≥ 18 lat w momencie podpisania umowy ICF

3. Rozpoznanie HCC potwierdzone histologicznie/cytologicznie lub klinicznie według kryteriów Amerykańskiego Stowarzyszenia Badań nad Chorób Wątroby (AASLD) u pacjentów z marskością wątroby

   a) Pacjenci bez marskości wymagają histologicznego potwierdzenia rozpoznania.

4. Choroba nieresekcyjna lub z przerzutami, niepoddająca się leczeniu chirurgicznemu i/lub terapiom lokoregionalnym

   a) Kwalifikują się pacjenci, u których wystąpiła progresja po leczeniu chirurgicznym i/lub lokoregionalnym HCC.

5. Brak wcześniejszego leczenia ogólnoustrojowego (w tym badanymi lekami ogólnoustrojowymi) w przypadku HCC

6. Co najmniej jedna mierzalna (wg RECIST v1.1) nieleczona zmiana

   1. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej leczenie miejscowe (np. ablację prądem o częstotliwości radiowej, przezskórne wstrzyknięcie etanolu lub kwasu octowego, krioablację, skupione ultradźwięki o wysokiej intensywności, chemoembolizację przeztętniczą, embolizację przeztętniczą itp.) kwalifikują się pod warunkiem, że docelowe zmiany chorobowe nie były wcześniej leczone z terapią miejscową lub zmiany docelowe w zakresie terapii miejscowej uległy następnie progresji zgodnie z RECIST v1.1.
7. Ustąpienie wszelkich ostrych, klinicznie istotnych toksyczności związanych z leczeniem od wcześniejszej terapii do stopnia ≤ 1 przed przystąpieniem do badania, z wyjątkiem łysienia
8. Stan sprawności ECOG wynoszący 0 lub 1 w ciągu 7 dni przed randomizacją
9. Klasa A w skali Child-Pugh w ciągu 7 dni przed randomizacją
10. Odpowiednia czynność narządów i szpiku kostnego, zgodnie z definicją w protokole (uzyskana w ciągu 7 dni przed randomizacją, chyba że określono inaczej)
11. Ujemny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) podczas badania przesiewowego
12. Udokumentowany status wirusologiczny zapalenia wątroby potwierdzony badaniami przesiewowymi w kierunku HBV i HCV a) W przypadku pacjentów z aktywnym HBV: DNA HBV < 500 IU/ml podczas badań przesiewowych, rozpoczęcie leczenia anty-HBV co najmniej 14 dni przed randomizacją i chęć kontynuacji leczenie anty-HBV podczas badania (zgodnie z lokalnym standardem opieki; np. analogi nukleo(t)ide)
13. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego) lub stosowanie 2 metod skutecznej antykoncepcji, w tym co najmniej jednej metody o współczynniku niepowodzenia < 1% rocznie, przez okres leczenia i przez co najmniej 5 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu, 6 miesięcy po ostatniej dawce bewacyzumabu lub 3 miesiące po ostatniej dawce TPST-1120/Pbo, w zależności od tego, co nastąpi najpóźniej. Kobiety muszą powstrzymać się od oddawania komórek jajowych w tym samym okresie.
14. W przypadku mężczyzn: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego) lub stosowanie środków antykoncepcyjnych oraz zgoda na powstrzymanie się od oddawania nasienia w okresie leczenia oraz przez 6 miesięcy od ostatniej dawki bewacyzumabu lub 3 miesiące od ostatniej dawki TPST-1120 /Pbo, w zależności od tego, co jest najnowsze.
15. Zgoda na przesłanie i dostarczenie obowiązkowej próbki guza do centralnego określenia statusu PD L1. Może to być zarchiwizowana próbka guza (pobrana ≤ 3 lata) lub świeża biopsja guza, jeśli zarchiwizowana tkanka nie jest dostępna. Próbki tkanek muszą być w wystarczającej ilości i jakości, aby określić guz PD-L1.

Kryteria wykluczenia

1. Znany włóknisty HCC, sarkomatoidalny HCC lub mieszany rak dróg żółciowych i HCC
2. Historia nowotworu innego niż HCC w ciągu 5 lat przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem nowotworów złośliwych o znikomym ryzyku przerzutów lub zgonu (np. wskaźnik OS w ciągu 5 lat > 90%), takich jak odpowiednio leczony rak szyjki macicy in situ, nieczerniakowy rak skóry, rak prostaty o niskim stopniu złośliwości, rak przewodowy in situ lub rak macicy w stadium I
3. Do badania nie kwalifikują się pacjenci z objawowymi, nieleczonymi lub aktywnie postępującymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub rakiem opon mózgowo-rdzeniowych w wywiadzie.

4. Choroba przerzutowa obejmująca główne drogi oddechowe lub naczynia krwionośne lub guzy śródpiersia zlokalizowane centralnie (< 30 mm od ostrogi)

   a) Do badania można włączyć pacjentów z naciekiem naczyń wrotnych lub żył wątrobowych.

5. Nieleczone lub niecałkowicie leczone żylaki przełyku i/lub żołądka

   1. Przed włączeniem do badania pacjenci muszą zostać poddani badaniu esophagogastroduodenoskopii (EGD), a żylaki każdej wielkości (od małych do dużych) muszą zostać poddane leczeniu ostatecznemu (np. opasce) zgodnie z lokalnymi standardami opieki.
   2. Nie ma konieczności wykonywania badań przesiewowych w kierunku EGD, jeżeli EGD i ostateczne leczenie żylaków zakończono nie wcześniej niż 6 miesięcy przed rozpoczęciem interwencji w ramach badania.
6. Krwotok lub zdarzenie krwawienia stopnia ≥ 3. w ciągu 8 tygodni przed rozpoczęciem interwencji w ramach badania
7. Krwioplucie w wywiadzie (≥ 2,5 ml jasnoczerwonej krwi na epizod) w ciągu 1 miesiąca przed rozpoczęciem interwencji badawczej

8. Nieodpowiednio kontrolowane nadciśnienie, definiowane jako skurczowe ciśnienie krwi (BP) > 150 mmHg i/lub rozkurczowe BP > 100 mmHg, na podstawie średniej co najmniej 3 odczytów podczas 2 lub więcej sesji

   a) Dopuszczalna jest terapia hipotensyjna w celu osiągnięcia tych parametrów.

9. Wcześniejszy kryzys nadciśnieniowy lub encefalopatia nadciśnieniowa
10. Historia encefalopatii wątrobowej
11. Historia przetoki brzusznej lub tchawiczo-przełykowej, perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia wewnątrzbrzusznego w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem interwencji badawczej
12. Niedrożność jelit w wywiadzie i/lub objawy niedrożności przewodu pokarmowego, w tym zespół subokluzyjny lub okluzyjny związany z chorobą podstawową lub konieczność rutynowego nawadniania pozajelitowego, żywienia pozajelitowego lub karmienia przez zgłębnik przed rozpoczęciem interwencji badawczej
13. Poważna, niegojąca się lub rozwarstwiająca się rana, aktywny wrzód lub nieleczone złamanie kości
14. Historia klinicznie istotnego procesu zapalnego w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem interwencji badawczej, w tym między innymi choroby wrzodowej, zapalenia uchyłków lub zapalenia okrężnicy
15. Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzanych zabiegów drenażu (≥ raz w miesiącu)
16. Poważny zabieg chirurgiczny, otwarta biopsja lub poważny uraz urazowy w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem interwencji badawczej; lub operacja jamy brzusznej, interwencje w obrębie jamy brzusznej lub znaczny uraz jamy brzusznej w ciągu 60 dni przed rozpoczęciem interwencji w ramach badania; lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania lub brak ustąpienia skutków ubocznych takiego zabiegu
17. Znana aktywna gruźlica (TB)
18. Niekontrolowany ból związany z nowotworem

19. Czynna lub przebyta choroba autoimmunologiczna lub niedobór odporności, w tym między innymi miastenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré lub stwardnienie rozsiane, z następującymi wyjątkami:

    a) Do badania kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną niedoczynnością tarczycy lub kontrolowaną cukrzycą typu 1 w wywiadzie, jeśli leczenie jest stabilne.

20. Istotna choroba układu krążenia (taka jak choroba serca II lub poważniejsza klasa II według New York Heart Association, zawał mięśnia sercowego lub incydent naczyniowo-mózgowy) w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem interwencji w ramach badania, niestabilna arytmia lub niestabilna dławica piersiowa
21. Ciężka infekcja w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem interwencji badawczej, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc lub jakakolwiek aktywna infekcja, która w opinii badacza może mieć wpływ na bezpieczeństwo pacjenta
22. Jakakolwiek inna choroba, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub wyniki badań laboratoryjnych, które są przeciwwskazaniem do stosowania badanego leku, mogą mieć wpływ na interpretację wyników lub mogą narazić pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia
23. Odstęp QTc (obliczony metodą Fridericia) > 470 ms
24. Wcześniejsze leczenie agonistami CD137 lub terapią blokującą punkty kontrolne układu odpornościowego, w tym przeciwciałami terapeutycznymi anty-CTLA-4, anty-PD-1 i anty-PD-L1
25. Niedozwolone jest leczenie lokoregionalne wątroby w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego, w tym ablacja prądem o częstotliwości radiowej, przezskórne wstrzyknięcie etanolu lub kwasu octowego, krioablacja, skupione ultradźwięki o wysokiej intensywności, przeztętnicza chemoembolizacja, przeztętnicza embolizacja itrem-90, przeztętnicza embolizacja mdła (należy pamiętać, że dozwolone jest miejscowe leczenie wątroby przed upływem 28 dni)

26. Radioterapia wiązkami zewnętrznymi nie jest dozwolona w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem, z wyjątkiem (i) radioterapii całego brzucha lub miednicy nie jest dozwolona w ciągu 60 dni, (ii) paliatywna radioterapia kości nie jest dozwolona w ciągu 7 dni oraz ( iii) stereotaktyczna radioterapia zmian w OUN nie jest dozwolona w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia objętego badaniem.

    a) Wymywanie przeztętniczej embolizacji Y90 do wątroby trwa 28 dni zgodnie z kryterium wykluczenia nr 33

27. Leczenie fibratami (np. gemfibrozylem, fenofibratem) w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem interwencji badawczej
28. Stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 (np. atazanawir, klarytromycyna, sok grejpfrutowy, indynawir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna i worykonazol) lub silnych induktorów CYP3A4 (np. barbiturany, efawirenz, newirapina, rytonawir). , i topiramat) w ciągu 7 dni od rozpoczęcia interwencji badawczej (30 dni dla enzalutamidu i apalutamidu)
29. Bieżące lub niedawne (≤ 10 dni przed rozpoczęciem interwencji badawczej) stosowanie a) aspiryny (≥ 325 mg/dzień) lub leczenie klopidogrelem, dipirydamolem, tyklopidyną lub cilostazolem b) pełną dawkę doustnych lub pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych lub środków trombolitycznych do celów terapeutycznych (w odróżnieniu od celów profilaktycznych) i) Dopuszczalne jest profilaktyczne leczenie przeciwzakrzepowe w celu zapewnienia drożności urządzeń dostępu żylnego, pod warunkiem aktywność leku skutkuje INR < 1,5 × GGN, a APTT mieści się w granicach normy w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem interwencji w ramach badania.

ii) W przypadku profilaktycznego stosowania leków przeciwzakrzepowych lub terapii trombolitycznych można stosować zatwierdzoną dawkę podaną na lokalnej etykiecie.

31. Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonem i interleukiną (IL)-2) w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania w fazie eliminacji leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed rozpoczęciem interwencji badawczej 32. Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi kortykosteroidami w dawce równoważnej prednizonu > 10 mg na dobę, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i lekami przeciwnowotworowymi (TNF)-α) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem badania interwencji lub przewidywania potrzeby ogólnoustrojowego leczenia immunosupresyjnego podczas interwencji w ramach badania, z następującymi wyjątkami:

1. Do badania kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymali doraźne leki immunosupresyjne o działaniu ogólnoustrojowym w małych dawkach lub jednorazową dawkę impulsową leku immunosupresyjnego o działaniu ogólnoustrojowym (np. kortykosteroidy przez 48 godzin w przypadku alergii na kontrast) kwalifikują się do badania po uzyskaniu potwierdzenia Medical Monitor.
2. Pacjenci, którzy otrzymywali mineralokortykoidy (np. fludrokortyzon), kortykosteroidy z powodu POChP lub astmy lub kortykosteroidy w małych dawkach z powodu niedociśnienia ortostatycznego lub nadnerczy. Doświadczenia z wcześniejszych/równoległych badań klinicznych 33. Niemożność otrzymania interwencji badawczej doustnie w nienaruszonej postaci lub jakikolwiek stan, który może uniemożliwić odpowiednie wchłanianie interwencji badawczej doustnej, w tym oporne na leczenie nudności i wymioty, niekontrolowana biegunka, zaburzenia wchłaniania, znaczna resekcja jelita cienkiego lub operacja bajpasu żołądka lub użycie zgłębnika 34. Pacjentki w ciąży lub karmiące piersią