Исследование TPST-1120 с атезолизумабом плюс бевацизумабом у пациентов с неоперабельным или метастатическим ГЦК, ранее не получавшим системную терапию

Критерии включения:

1. Письменное информированное согласие
2. Возраст ≥ 18 лет на момент подписания МКФ

3. Диагноз ГЦК подтвержден гистологически/цитологически или клинически по критериям Американской ассоциации изучения заболеваний печени (AASLD) у пациентов с циррозом печени

   а) Пациентам без цирроза печени требуется гистологическое подтверждение диагноза.

4. Неоперабельное или метастатическое заболевание, не поддающееся радикальному хирургическому и/или локорегионарному лечению.

   а) К участию в исследовании допускаются пациенты, у которых после хирургического и/или локорегионарного лечения ГЦК наблюдается прогрессирование.

5. Отсутствие предшествующей системной терапии (включая системные исследуемые агенты) по поводу ГЦК.

6. По крайней мере, одно измеримое (согласно RECIST v1.1) нелеченное поражение.

   1. Пациенты, которые ранее получали местную терапию (например, радиочастотную абляцию, чрескожную инъекцию этанола или уксусной кислоты, криоабляцию, высокоинтенсивный фокусированный ультразвук, трансартериальную химиоэмболизацию, трансартериальную эмболизацию и т. д.), имеют право на участие в программе при условии, что целевое поражение(я) ранее не подвергалось лечению. при местной терапии или целевое поражение(я) в области местной терапии впоследствии прогрессировало в соответствии с RECIST v1.1.
7. Разрешение любой острой, клинически значимой, связанной с лечением токсичности от предшествующей терапии до степени ≤ 1 до включения в исследование, за исключением алопеции
8. Статус показателей ECOG 0 или 1 в течение 7 дней до рандомизации
9. Класс А по Чайлд-Пью в течение 7 дней до рандомизации
10. Адекватная функция органов и костного мозга, как определено в протоколе (получено в течение 7 дней до рандомизации, если не указано иное)
11. Отрицательный результат теста на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) при скрининге
12. Документированный вирусологический статус гепатита, подтвержденный скрининговыми тестами на ВГВ и ВГС а) Для пациентов с активным ВГВ: ДНК ВГВ < 500 МЕ/мл во время скрининга, начало лечения против ВГВ по крайней мере за 14 дней до рандомизации и готовность продолжать лечение против ВГВ во время исследования (согласно местным стандартам лечения; например, аналоги нуклеоз(т)идов)
13. Для женщин детородного возраста: согласие воздерживаться от гетеросексуальных контактов или использовать 2 метода эффективной контрацепции, включая как минимум один метод с частотой неудач < 1% в год, в течение периода лечения и в течение как минимум 5 месяцев. после последней дозы атезолизумаба, через 6 месяцев после последней дозы бевацизумаба или через 3 месяца после последней дозы TPST-1120/Pbo, в зависимости от того, что наступит позднее. Женщины должны воздержаться от донорства яйцеклеток в этот же период.
14. Для мужчин: согласие воздерживаться от гетеросексуальных контактов или использовать меры контрацепции, а также согласие воздерживаться от сдачи спермы в течение периода лечения и в течение 6 месяцев после последней дозы бевацизумаба или 3 месяцев после последней дозы TPST-1120. /Pbo, в зависимости от того, что будет последним.
15. Согласие на отправку и предоставление обязательного образца опухоли для централизованного определения статуса PD L1. Это может быть архивный образец опухоли (взятый не позднее 3 лет) или биопсия свежей опухоли, если архивная ткань недоступна. Образцы тканей должны быть достаточного количества и качества для определения опухоли PD-L1.

Критерии исключения

1. Известный фиброламеллярный ГЦК, саркоматоидный ГЦК или смешанная холангиокарцинома и ГЦК.
2. История злокачественных новообразований, отличных от ГЦК, в течение 5 лет до скрининга, за исключением злокачественных новообразований с незначительным риском метастазирования или смерти (например, 5-летняя выживаемость > 90%), таких как адекватно леченная карцинома шейки матки in situ, немеланомный рак кожи, рак предстательной железы низкой степени злокачественности, протоковая карцинома in situ или рак матки I стадии.
3. Пациенты с симптоматическими, нелеченными или активно прогрессирующими метастазами в центральной нервной системе (ЦНС) или любым анамнезом лептоменингеального рака не имеют права на участие.

4. Метастатическое заболевание, поражающее крупные дыхательные пути или кровеносные сосуды, или центрально расположенные опухолевые образования средостения (<30 мм от киля)

   а) В исследование могут быть включены пациенты с сосудистой инвазией воротной или печеночной вены.

5. Нелеченный или неполностью леченный варикоз пищевода и/или желудка.

   1. Пациенты должны пройти эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС), а варикозно-расширенные узлы любого размера (от маленького до большого) должны быть подвергнуты радикальной терапии (например, бандажированию) в соответствии с местными стандартами медицинской помощи до включения в исследование.
   2. Скрининговую ЭГДС не требуется проводить, если ЭГДС и окончательное лечение варикозно расширенных вен были ранее завершены не более чем за 6 месяцев до начала исследуемого вмешательства.
6. Кровотечение ≥ 3 степени или кровотечение в течение 8 недель до начала исследуемого вмешательства.
7. Кровохарканье в анамнезе (≥ 2,5 мл ярко-красной крови за эпизод) в течение 1 месяца до начала исследуемого вмешательства.

8. Недостаточно контролируемая гипертензия, определяемая как систолическое артериальное давление (АД) > 150 мм рт. ст. и/или диастолическое АД > 100 мм рт. ст. на основании в среднем по меньшей мере 3 показаний за 2 или более сеансов.

   а) Для достижения этих показателей разрешена антигипертензивная терапия.

9. Гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе.
10. История печеночной энцефалопатии
11. Наличие в анамнезе брюшной или трахеопищеводной фистулы, перфорации желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшного абсцесса в течение 6 месяцев до начала исследуемого вмешательства.
12. Кишечная непроходимость в анамнезе и/или симптомы желудочно-кишечной непроходимости, включая субокклюзионный или окклюзионный синдром, связанный с основным заболеванием, или потребность в регулярной парентеральной гидратации, парентеральном питании или зондовом питании до начала исследуемого вмешательства.
13. Серьезная, незаживающая или растрескивающаяся рана, активная язва или невылеченный перелом кости.
14. История клинически значимого внутрибрюшного воспалительного процесса в течение 6 месяцев до начала исследуемого вмешательства, включая, помимо прочего, язвенную болезнь, дивертикулит или колит.
15. Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторных дренирующих процедур (≥ одного раза в месяц)
16. Крупная хирургическая процедура, открытая биопсия или значительная травма в течение 28 дней до начала исследуемого вмешательства; или абдоминальная хирургия, абдоминальные вмешательства или значительная травма живота в течение 60 дней до начала исследуемого вмешательства; или ожидание необходимости серьезной хирургической процедуры в ходе исследования или отсутствие выздоровления от побочных эффектов любой такой процедуры
17. Известный активный туберкулез (ТБ)
18. Неконтролируемая боль, связанная с опухолью

19. Активное или в анамнезе аутоиммунное заболевание или иммунодефицит, включая, помимо прочего, миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, синдром антифосфолипидных антител, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре. или рассеянный склероз, за ​​следующими исключениями:

    а) Пациенты с контролируемым гипотиреозом или контролируемым диабетом 1 типа в анамнезе имеют право на участие в программе, если находятся на стабильном лечении.

20. Серьезное сердечно-сосудистое заболевание (например, сердечное заболевание II класса или более тяжелой степени по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения) в течение 3 месяцев до начала исследуемого вмешательства, нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия.
21. Тяжелая инфекция в течение 4 недель до начала исследуемого вмешательства, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии, или любой активной инфекции, которая, по мнению исследователя, может повлиять на безопасность пациента.
22. Любое другое заболевание, метаболическая дисфункция, данные физикального обследования или клинические лабораторные данные, которые являются противопоказаниями к использованию исследуемого препарата, могут повлиять на интерпретацию результатов или могут подвергнуть пациента высокому риску осложнений лечения.
23. Интервал QTc (рассчитан по методу Фридериции) > 470 мс
24. Предварительное лечение агонистами CD137 или терапией, блокирующей иммунные контрольные точки, включая терапевтические антитела против CTLA-4, анти-PD-1 и анти-PD-L1.
25. Лечение локорегионарной терапией печени не допускается в течение 28 дней до начала исследуемого лечения, включая радиочастотную абляцию, чрескожное введение этанола или уксусной кислоты, криоабляцию, высокоинтенсивный фокусированный ультразвук, трансартериальную химиоэмболизацию, трансартериальную эмболизацию иттрием-90, трансартериальную мягкую эмболизацию. (обратите внимание, что допускается местно-регионарное лечение печени ранее 28 дней)

26. Дистанционная лучевая терапия не разрешена в течение 28 дней до начала исследуемого лечения, за исключением (i) лучевой терапии всей брюшной полости или таза не разрешена в течение 60 дней, (ii) паллиативной лучевой терапии костей не разрешена в течение 7 дней, и ( iii) стереотаксическая лучевая терапия поражений ЦНС не разрешена в течение 7 дней после начала исследуемого лечения.

    а) Отмывание трансартериальной эмболизации Y90 в печень составляет 28 дней по критерию исключения №33.

27. Лечение фибратами (например, гемфиброзилом, фенофибратом) в течение 28 дней до начала исследуемого вмешательства.
28. Использование сильных ингибиторов CYP3A4 (например, атазанавир, кларитромицин, грейпфрутский сок, индинавир, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, сахинавир, телитромицин и voricoNazole) или сильные cyp3a, elethromycin, neprirer. Ирапин, ритонавир и топирамат) в течение 7 дней после начала исследуемого вмешательства (30 дней для энзалутамида и апалутамида)
29. Текущее или недавнее (< 10 дней до начала исследуемого вмешательства) применение а) аспирина (≥ 325 мг/день) или лечения клопидогрелом, дипиридамолом, тиклопидином или цилостазолом б) полные дозы пероральных или парентеральных антикоагулянтов или тромболитических средств для терапевтических целей. (в отличие от профилактической) цели i) Профилактическая антикоагуляция проходимости устройств венозного доступа. разрешено при условии, что активность агента приводит к МНО < 1,5 × ВГН, а АЧТВ находится в пределах нормы в течение 14 дней до начала исследуемого вмешательства.

ii) Для профилактического применения антикоагулянтов или тромболитической терапии можно использовать утвержденную дозу, указанную на местной этикетке.

31. Лечение системными иммуностимулирующими средствами (включая, помимо прочего, интерферон и интерлейкин (ИЛ)-2) в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до начала исследуемого вмешательства 32. Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, кортикостероиды > 10 мг ежедневно в эквиваленте преднизолона, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и средства против фактора некроза опухоли (TNF)-α) в течение 2 недель до начала исследования. вмешательство или ожидание необходимости системного иммунодепрессанта во время исследования, за следующими исключениями:

1. Пациенты, которые получали острые системные иммунодепрессанты в низких дозах или однократную импульсную дозу системных иммунодепрессантов (например, 48-часовой прием кортикостероидов при аллергии на контраст) имеют право на участие в исследовании после получения подтверждения Medical Monitor.
2. Пациенты, получавшие минералокортикоиды (например, флудрокортизон), кортикостероиды при ХОБЛ или астме или низкие дозы кортикостероидов при ортостатической гипотензии или надпочечников. Опыт предшествующего/одновременного клинического исследования 33. Невозможность перорального приема исследуемого препарата в неповрежденной форме или любое состояние, которое может препятствовать адекватному усвоению перорального исследуемого препарата, включая рефрактерную тошноту и рвоту, неконтролируемую диарею, мальабсорбцию, значительную резекцию тонкой кишки или операцию по шунтированию желудка, или использование зондов для кормления 34. Пациентки женского пола, беременные или кормящие грудью