Studie TPST-1120 s atezolizumabem plus bevacizumab u pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím HCC, kteří nebyli dříve léčeni systémovou terapií

Kritéria zahrnutí:

1. Písemný informovaný souhlas
2. Věk ≥ 18 let v době podpisu ICF

3. Diagnóza HCC potvrzená histologicky/cytologicky nebo klinicky podle kritérií Americké asociace pro studium jaterních onemocnění (AASLD) u pacientů s cirhózou

   a) Pacienti bez cirhózy vyžadují histologické potvrzení diagnózy.

4. Neresekabilní nebo metastatické onemocnění, které nelze podstoupit chirurgickou a/nebo lokoregionální terapii s léčebným záměrem

   a) Pacienti, u kterých došlo k progresi po chirurgické a/nebo lokoregionální léčbě HCC, jsou způsobilí.

5. Žádná předchozí systémová léčba (včetně systémových zkoumaných látek) pro HCC

6. Alespoň jedna měřitelná (podle RECIST v1.1) neléčená léze

   1. Pacienti, kteří dříve podstoupili lokální terapii (např. radiofrekvenční ablace, perkutánní injekce etanolu nebo kyseliny octové, kryoablace, vysoce intenzivní fokusovaný ultrazvuk, transarteriální chemoembolizace, transarteriální embolizace atd.), jsou způsobilí za předpokladu, že cílová léze (léze) nebyla dříve léčena s lokální terapií nebo cílové léze v oblasti lokální terapie následně progredovaly v souladu s RECIST v1.1.
7. Vymizení jakékoli akutní, klinicky významné toxicity související s léčbou z předchozí terapie na stupeň ≤ 1 před vstupem do studie, s výjimkou alopecie
8. ECOG výkonnostní stav 0 nebo 1 během 7 dnů před randomizací
9. Child-Pugh třída A během 7 dnů před randomizací
10. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno v protokolu (získáno do 7 dnů před randomizací, pokud není uvedeno jinak)
11. Negativní test na virus lidské imunodeficience (HIV) při screeningu
12. Zdokumentovaný virologický stav hepatitidy potvrzený screeningovými testy na HBV a HCV a) U pacientů s aktivní HBV: HBV DNA < 500 IU/ml během screeningu, zahájení anti-HBV léčby alespoň 14 dní před randomizací a ochota pokračovat anti-HBV léčba během studie (podle místního standardu péče; např. nukleosidové analogy)
13. Pro ženy ve fertilním věku: souhlas zůstat abstinovat (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat 2 metody účinné antikoncepce, včetně alespoň jedné metody s mírou selhání < 1 % ročně, během léčebného období a po dobu alespoň 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu, 6 měsíců po poslední dávce bevacizumabu nebo 3 měsíce po poslední dávce TPST-1120/Pbo, podle toho, co nastane později. Ženy se musí ve stejném období zdržet darování vajíček.
14. Pro muže: souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat antikoncepční opatření a souhlas zdržet se darování spermatu během období léčby a po dobu 6 měsíců po poslední dávce bevacizumabu nebo 3 měsíce po poslední dávce TPST-1120 /Pbo, podle toho, co je nejnovější.
15. Souhlas s předložením a poskytnutím povinného vzorku nádoru pro centrální stanovení stavu PD L1. Může to být archivovaný vzorek nádoru (odebraný ≤ 3 roky) nebo čerstvá biopsie nádoru, pokud archivovaná tkáň není k dispozici. Vzorky tkání musí mít dostatečné množství a kvalitu pro definování nádoru PD-L1.

Kritéria vyloučení

1. Známý fibrolamelární HCC, sarkomatoidní HCC nebo smíšený cholangiokarcinom a HCC
2. Anamnéza jiné malignity než HCC během 5 let před screeningem, s výjimkou malignit se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí (např. 5letá míra OS > 90 %), jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, nemelanomový karcinom kůže, karcinom prostaty nízkého stupně, duktální karcinom in situ nebo karcinom dělohy stadia I
3. Pacienti se symptomatickými, neléčenými nebo aktivně progredujícími metastázami centrálního nervového systému (CNS) nebo s jakoukoli anamnézou leptomeningeálního karcinomu nejsou vhodní.

4. Metastatické onemocnění, které zahrnuje velké dýchací cesty nebo krevní cévy nebo centrálně umístěné mediastinální nádorové masy (< 30 mm od kariny)

   a) Mohou být zařazeni pacienti s vaskulární invazí portálních nebo jaterních žil.

5. Neléčené nebo neúplně léčené jícnové a/nebo žaludeční varixy

   1. Pacienti musí podstoupit esofagogastroduodenoscopy (EGD) a všechny velikosti varixů (malé až velké) musí být léčeny definitivní terapií (např. bandáží) podle místní standardní péče před zařazením do studie.
   2. Screening EGD není nutné provádět, pokud EGD a definitivní léčba varixů byla dříve dokončena ne více než 6 měsíců před zahájením studijní intervence.
6. Krvácení nebo krvácení stupně ≥ 3 během 8 týdnů před zahájením studijní intervence
7. Anamnéza hemoptýzy (≥ 2,5 ml jasně červené krve na epizodu) během 1 měsíce před zahájením studijní intervence

8. Nedostatečně kontrolovaná hypertenze, definovaná jako systolický krevní tlak (TK) > 150 mmHg a/nebo diastolický TK > 100 mmHg, na základě průměru alespoň 3 měření při 2 nebo více sezeních

   a) Antihypertenzní terapie k dosažení těchto parametrů je povolena.

9. Předchozí anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie
10. Jaterní encefalopatie v anamnéze
11. Anamnéza břišní nebo tracheoezofageální píštěle, gastrointestinální (GI) perforace nebo intraabdominálního abscesu během 6 měsíců před zahájením studijní intervence
12. Anamnéza střevní obstrukce a/nebo symptomů GI obstrukce, včetně subokluzivního nebo okluzivního syndromu souvisejícího se základním onemocněním, nebo požadavek na rutinní parenterální hydrataci, parenterální výživu nebo sondovou výživu před zahájením intervence studie
13. Vážná, nehojící se nebo dehiscující rána, aktivní vřed nebo neléčená zlomenina kosti
14. Anamnéza klinicky významného nitrobřišního zánětlivého procesu během 6 měsíců před zahájením intervence ve studii, včetně mimo jiné peptického vředu, divertikulitidy nebo kolitidy
15. Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenážní procedury (≥ jednou měsíčně)
16. Velký chirurgický zákrok, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před zahájením studijní intervence; nebo břišní operace, abdominální intervence nebo významné abdominální traumatické poranění během 60 dnů před zahájením studijní intervence; nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie nebo nezotavení se z vedlejších účinků jakéhokoli takového postupu
17. Známá aktivní tuberkulóza (TBC)
18. Nekontrolovaná bolest související s nádorem

19. Aktivní nebo anamnéza autoimunitního onemocnění nebo imunitní nedostatečnosti, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, syndromu antifosfolipidových protilátek, Wegenerovy granulomatózy, Sjögrenova syndromu, Guillain-Barrého syndromu nebo roztroušená skleróza s následujícími výjimkami:

    a) Pacienti s anamnézou kontrolované hypotyreózy nebo kontrolovaného diabetu 1. typu jsou způsobilí, pokud jsou na stabilní léčbě.

20. Významné kardiovaskulární onemocnění (jako je srdeční onemocnění třídy II nebo vyšší New York Heart Association, infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhoda) během 3 měsíců před zahájením studijní intervence, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris
21. Závažná infekce během 4 týdnů před zahájením intervence ve studii, včetně, ale bez omezení, hospitalizace z důvodu komplikací infekce, bakteriémie nebo těžké pneumonie nebo jakékoli aktivní infekce, která by podle názoru zkoušejícího mohla ovlivnit bezpečnost pacienta
22. Jakékoli jiné onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález, který kontraindikuje použití hodnoceného léku, může ovlivnit interpretaci výsledků nebo může pacienta vystavit vysokému riziku komplikací léčby.
23. QTc interval (vypočteno metodou Fridericia) > 470 ms
24. Předchozí léčba agonisty CD137 nebo terapie blokující imunitní kontrolní bod, včetně terapeutických protilátek anti-CTLA-4, anti-PD-1 a anti-PD-L1
25. Léčba lokoregionální terapií jater není povolena do 28 dnů před zahájením studijní léčby, včetně radiofrekvenční ablace, perkutánní injekce etanolu nebo kyseliny octové, kryoablace, vysoce intenzivní fokusovaný ultrazvuk, transarteriální chemoembolizace, transarteriální embolizace yttriem-90, transarteriální embolizace bland (pamatujte, že je povolena lokoregionální léčba jater před 28 dny)

26. Externí radiační terapie není povolena během 28 dnů před zahájením studijní léčby s výjimkou (i) radioterapie celého břicha nebo pánve není povolena během 60 dnů, (ii) paliativní radioterapie kosti není povolena během 7 dnů a ( iii) stereotaktická radioterapie lézí CNS není povolena do 7 dnů od zahájení studijní léčby.

    a) Vymývání transarteriální embolizace Y90 do jater je 28 dní podle vylučovacího kritéria #33

27. Léčba fibráty (např. gemfibrozil, fenofibrát) během 28 dnů před zahájením studijní intervence
28. Použití silných inhibitorů CYP3A4 (např. atazanavir, klarithromycin, grapefruitový džus, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telithromycin a vorikonazol) nebo silných induktorů CYP3A4, barbiturátů, barbiturátů, např. ritonavir a topiramát) do 7 dnů od zahájení studijní intervence (30 dnů pro enzalutamid a apalutamid)
29. Současné nebo nedávné (≤ 10 dní před zahájením studijní intervence) užívání a) aspirinu (≥ 325 mg/den) nebo léčba klopidogrelem, dipyridamolem, tiklopidinem nebo cilostazolem b) plná dávka perorálních nebo parenterálních antikoagulancií nebo trombolytických látek pro terapeutické účely (na rozdíl od profylaktického) účel i) Profylaktická antikoagulace pro průchodnost zařízení pro žilní přístup je povolena za předpokladu, že aktivita činidla vede k INR < 1,5 × ULN a aPTT je v normálních mezích do 14 dnů před zahájením intervence studie .

ii) Pro profylaktické použití antikoagulancií nebo trombolytických terapií lze použít schválenou dávku podle místní etikety.

31. Léčba systémovými imunostimulačními látkami (včetně, ale bez omezení, interferonu a interleukinu (IL)-2) během 4 týdnů nebo 5 poločasů eliminace léku (podle toho, co je delší) před zahájením studijní intervence 32. Léčba systémovými imunosupresivními léky (včetně, ale bez omezení, kortikosteroidů > 10 mg ekvivalentu prednisonu denně, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a látek proti nádorovému nekrotickému faktoru (TNF)-α) během 2 týdnů před zahájením studie intervence nebo předvídání potřeby systémové imunosupresivní medikace během studijní intervence, s následujícími výjimkami:

1. Pacienti, kteří dostávali akutní nízkou dávku systémové imunosupresivní medikace nebo jednorázovou pulzní dávku systémové imunosupresivní medikace (např. 48 hodin kortikosteroidů pro alergii na kontrast), jsou způsobilí pro studii po obdržení potvrzení Medical Monitor.
2. Pacienti, kteří dostávali mineralokortikoidy (např. Neschopnost přijímat studijní intervenci perorálně v neporušené formě nebo jakýkoli stav, který může bránit adekvátní absorpci perorální studijní intervence, včetně refrakterní nevolnosti a zvracení, nekontrolovaného průjmu, malabsorpce, významné resekce tenkého střeva nebo chirurgického bypassu žaludku nebo použití sond pro výživu 34. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojí