En studie av TPST-1120 med Atezolizumab Plus Bevacizumab hos patienter med inoperabelt eller metastaserande HCC som inte tidigare behandlats med systemisk terapi

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informerat samtycke
2. Ålder ≥ 18 år vid tidpunkten för undertecknandet av ICF

3. HCC-diagnos bekräftad av histologi/cytologi eller kliniskt av American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) kriterier hos cirrospatienter

   a) Patienter utan cirros kräver histologisk bekräftelse av diagnosen.

4. Ooperbar eller metastaserande sjukdom som inte är mottaglig för kirurgiska och/eller lokoregionala terapier med kurativ avsikt

   a) Patienter som har utvecklats efter kirurgisk och/eller lokoregional behandling för HCC är berättigade.

5. Ingen tidigare systemisk terapi (inklusive systemiska prövningsmedel) för HCC

6. Minst en mätbar (per RECIST v1.1) obehandlad lesion

   1. Patienter som tidigare fått lokal terapi (t.ex. radiofrekvensablation, perkutan etanol- eller ättiksyrainjektion, kryoablation, högintensivt fokuserat ultraljud, transarteriell kemoembolisering, transarteriell embolisering, etc.) är berättigade förutsatt att målskadan/-erna inte har behandlats tidigare med lokal terapi eller målskadan(er) inom området för lokal terapi har därefter utvecklats i enlighet med RECIST v1.1.
7. Upplösning av akut, kliniskt signifikant behandlingsrelaterad toxicitet från tidigare terapi till grad ≤ 1 före studiestart, förutom alopeci
8. ECOG-prestandastatus på 0 eller 1 inom 7 dagar före randomisering
9. Child-Pugh klass A inom 7 dagar före randomisering
10. Adekvat organ- och benmärgsfunktion, enligt definitionen i protokollet (erhålls inom 7 dagar före randomisering om inget annat anges)
11. Negativt humant immunbristvirus (HIV) test vid screening
12. Dokumenterad virologistatus för hepatit, bekräftad av screeningtester för HBV och HCV a) För patienter med aktivt HBV: HBV-DNA < 500 IE/ml under screening, påbörjad anti-HBV-behandling minst 14 dagar före randomisering och vilja att fortsätta anti-HBV-behandling under studien (enligt lokal vårdstandard; t.ex. nukleos(t)ide-analoger)
13. För fertila kvinnor: överenskommelse om att förbli abstinenta (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda två effektiva preventivmetoder, inklusive minst en metod med en misslyckandefrekvens på < 1 % per år, under behandlingsperioden och i minst 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab, 6 månader efter den sista dosen av bevacizumab, eller 3 månader efter den sista dosen av TPST-1120/Pbo, beroende på vilket som är senast. Kvinnor måste avstå från att donera ägg under samma period.
14. För män: överenskommelse om att förbli abstinent (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda preventivmedel, och avtal om att avstå från att donera spermier under behandlingsperioden och i 6 månader efter den sista dosen av bevacizumab eller 3 månader efter den sista dosen av TPST-1120 /Pbo, beroende på vilket som är senast.
15. Samtycke att lämna in och tillhandahålla obligatoriskt tumörprov för central bestämning av PD L1-status. Detta kan vara ett arkiverat tumörprov (taget ≤ 3 år) eller en ny tumörbiopsi om arkiverad vävnad inte är tillgänglig. Vävnadsprover måste vara av tillräcklig kvantitet och kvalitet för att definiera tumör PD-L1.

Uteslutningskriterier

1. Känd fibrolamellär HCC, sarcomatoid HCC eller blandad kolangiokarcinom och HCC
2. Andra maligniteter i anamnesen än HCC inom 5 år före screening, med undantag för maligniteter med en försumbar risk för metastasering eller död (t.ex. 5-års OS-frekvens > 90 %), såsom adekvat behandlat karcinom in situ i livmoderhalsen, icke-melanom hudkarcinom, låggradig prostatacancer, ductal carcinom in situ eller stadium I livmodercancer
3. Patienter med symtomatiska, obehandlade eller aktivt framskridande metastaser i centrala nervsystemet (CNS), eller någon historia av leptomeningeal cancer, är inte berättigade.

4. Metastaserande sjukdom som involverar stora luftvägar eller blodkärl, eller centralt belägna mediastinala tumörmassor (< 30 mm från carina)

   a) Patienter med vaskulär invasion av portalen eller levervenerna kan inkluderas.

5. Obehandlade eller ofullständigt behandlade esofagus- och/eller magvaricer

   1. Patienter måste genomgå en esophagogastroduodenoscopy (EGD), och alla storlekar av varicer (små till stora) måste behandlas med definitiv terapi (t.ex. banding) enligt lokal vårdstandard innan studieinskrivning.
   2. Screening av EGD behöver inte utföras om EGD och definitiv varicealbehandling tidigare avslutats inte mer än 6 månader innan studieinterventionen påbörjades.
6. Grad ≥ 3 blödning eller blödning inom 8 veckor före start av studieintervention
7. Hemoptys i anamnesen (≥ 2,5 ml klarrött blod per episod) inom 1 månad innan studieinterventionen påbörjades

8. Otillräckligt kontrollerad hypertoni, definierad som systoliskt blodtryck (BP) >150 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck > 100 mmHg, baserat på ett genomsnitt av minst 3 avläsningar vid 2 eller fler sessioner

   a) Antihypertensiv terapi för att uppnå dessa parametrar är tillåten.

9. Tidigare historia av hypertensiv kris eller hypertensiv encefalopati
10. Historik av hepatisk encefalopati
11. Anamnes på buk- eller trakeesofageal fistel, gastrointestinal (GI) perforation eller intraabdominal abscess inom 6 månader innan studieinterventionen påbörjades
12. Historik med tarmobstruktion och/eller symtom på GI-obstruktion, inklusive subocklusivt eller ocklusivt syndrom relaterat till den underliggande sjukdomen, eller krav på rutinmässig parenteral hydrering, parenteral näring eller sondmatning innan studieinsatsen påbörjas
13. Allvarligt, icke-läkande eller lösande sår, aktivt sår eller obehandlad benfraktur
14. Historik av en kliniskt signifikant intraabdominal inflammatorisk process inom 6 månader före påbörjandet av studieintervention, inklusive, men inte begränsat till, magsår, divertikulit eller kolit
15. Okontrollerad pleurautgjutning, perikardiell utgjutning eller ascites som kräver återkommande dräneringsprocedurer (≥ en gång i månaden)
16. Större kirurgiska ingrepp, öppen biopsi eller betydande traumatisk skada inom 28 dagar före påbörjandet av studieintervention; eller bukkirurgi, bukinterventioner eller betydande buktraumatisk skada inom 60 dagar före påbörjande av studieintervention; eller förväntan om behov av större kirurgiskt ingrepp under studiens gång eller utebliven återhämtning från biverkningar av ett sådant ingrepp
17. Känd aktiv tuberkulos (TB)
18. Okontrollerad tumörrelaterad smärta

19. Aktiv eller historia av autoimmun sjukdom eller immunbrist, inklusive, men inte begränsat till, myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, antifosfolipidantikroppssyndrom, Wegener granulomatosis, Guillagrens syndrom, Guillagrens syndrom eller multipel skleros, med följande undantag:

    a) Patienter med en historia av kontrollerad hypotyreos eller kontrollerad typ 1-diabetes är berättigade om de får stabil behandling.

20. Signifikant hjärt-kärlsjukdom (som New York Heart Association klass II eller högre hjärtsjukdom, hjärtinfarkt eller cerebrovaskulär olycka) inom 3 månader innan studieintervention påbörjas, instabil arytmi eller instabil angina
21. Allvarlig infektion inom 4 veckor före start av studieintervention, inklusive, men inte begränsat till, sjukhusvistelse för komplikationer av infektion, bakteriemi eller svår lunginflammation, eller någon aktiv infektion som, enligt utredarens åsikt, kan påverka patientsäkerheten
22. Alla andra sjukdomar, metabolisk dysfunktion, fynd av fysisk undersökning eller kliniska laboratoriefynd som kontraindicerar användningen av ett prövningsläkemedel, kan påverka tolkningen av resultaten eller kan göra att patienten löper hög risk för behandlingskomplikationer
23. QTc-intervall (beräknat med Fridericia-metoden) > 470 ms
24. Tidigare behandling med CD137-agonister eller immunkontrollpunktsblockadterapier, inklusive anti-CTLA-4, anti-PD-1 och anti-PD-L1 terapeutiska antikroppar
25. Behandling med lokoregional terapi av levern är inte tillåten inom 28 dagar innan studiebehandlingen påbörjas, inklusive radiofrekvensablation, perkutan etanol- eller ättiksyrainjektion, kryoablation, högintensivt fokuserat ultraljud, transarteriell kemoembolisering, transarteriell yttrium-90 embolisering, intetsägande embolisering, (observera att lokoregional leverbehandling före 28 dagar är tillåten)

26. Extern strålbehandling är inte tillåten inom 28 dagar innan studiebehandlingen påbörjas med undantag för (i) strålbehandling av hela buken eller bäckenet är inte tillåten inom 60 dagar, (ii) palliativ strålbehandling mot ben är inte tillåten inom 7 dagar, och ( iii) stereotaktisk strålbehandling av CNS-lesioner är inte tillåten inom 7 dagar efter påbörjad studiebehandling.

    a) Utspolning av transarteriell Y90-embolisering till levern är 28 dagar enligt uteslutningskriterium #33

27. Behandling med fibrater (t.ex. gemfibrozil, fenofibrat) inom 28 dagar före start av studieintervention
28. Användning av starka CYP3A4 -hämmare (t.ex. Atazanavir, Clarithromycin, Grapefruit Juice, Indinavir, Itraconazole, Ketoconazole, Nefazodone, Nelfinavir, Ritonavir apin, ritonavir och topiramat) inom 7 dagar efter påbörjad studieintervention (30 dagar för enzalutamid och apalutamid)
29. Pågående eller nyligen (≤ 10 dagar före start av studieintervention) användning av a) Aspirin (≥ 325 mg/dag) eller behandling med klopidogrel, dipyridamol, tiklopidin eller cilostazol b) Fulldos orala eller parenterala antikoagulantia eller trombolytiska medel för terapeutisk (i motsats till profylaktisk) syfte i) Profylaktisk antikoagulering för öppenhet för venösa åtkomstanordningar är tillåten, förutsatt att medlets aktivitet resulterar i ett INR < 1,5 × ULN och aPTT är inom normala gränser inom 14 dagar innan studieinterventionen påbörjas.

ii) För profylaktisk användning av antikoagulantia eller trombolytiska terapier kan den godkända dosen per lokal etikett användas.

31. Behandling med systemiska immunstimulerande medel (inklusive, men inte begränsat till, interferon och interleukin (IL)-2) inom 4 veckor eller 5 halveringstider för läkemedelseliminering (beroende på vilken som är längre) innan studieinterventionen påbörjas 32. Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (inklusive, men inte begränsat till, kortikosteroider > 10 mg dagliga prednisonekvivalenter, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och antitumörnekrosfaktor (TNF)-α-medel) inom 2 veckor innan studien påbörjas intervention eller förväntan om behov av systemisk immunsuppressiv medicinering under studieintervention, med följande undantag:

1. Patienter som fick akut, systemisk immunsuppressiv medicin i låg dos eller en engångsdos av systemisk immunsuppressiv medicin (t.ex. 48 timmars kortikosteroider för en kontrastallergi) är berättigade till studien efter att Medical Monitor-bekräftelse har erhållits.
2. Patienter som fått mineralokortikoider (t.ex. fludrokortison), kortikosteroider för KOL eller astma, eller lågdoskortikosteroider för ortostatisk hypotoni eller binjure Erfarenhet av tidigare/samtidig klinisk studie 33. Oförmåga att få studieintervention oralt i intakt form eller något tillstånd som kan förhindra adekvat absorption av oral studieintervention inklusive refraktärt illamående och kräkningar, okontrollerad diarré, malabsorption, betydande tunntarmsresektion eller gastric bypass-operation, eller användning av matningssondar 34. Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar