Um estudo de TPST-1120 com Atezolizumabe mais Bevacizumabe em pacientes com CHC irressecável ou metastático não tratado anteriormente com terapia sistêmica

Critérios de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito
2. Idade ≥ 18 anos no momento da assinatura do TCLE

3. Diagnóstico de CHC confirmado por histologia/citologia ou clinicamente pelos critérios da Associação Americana para o Estudo de Doenças Hepáticas (AASLD) em pacientes cirróticos

   a) Pacientes sem cirrose necessitam de confirmação histológica do diagnóstico.

4. Doença irressecável ou metastática não passível de terapias cirúrgicas e/ou locorregionais com intenção curativa

   a) Pacientes que progrediram após terapia cirúrgica e/ou locorregional para CHC são elegíveis.

5. Nenhuma terapia sistêmica anterior (incluindo agentes sistêmicos em investigação) para CHC

6. Pelo menos uma lesão mensurável (de acordo com RECIST v1.1) não tratada

   1. Pacientes que receberam terapia local prévia (por exemplo, ablação por radiofrequência, injeção percutânea de etanol ou ácido acético, crioablação, ultrassom focalizado de alta intensidade, quimioembolização transarterial, embolização transarterial, etc.) são elegíveis, desde que a(s) lesão(ões)-alvo não tenham sido previamente tratada(s) com terapia local ou a(s) lesão(ões) alvo dentro do campo da terapia local progrediram subsequentemente de acordo com RECIST v1.1.
7. Resolução de qualquer toxicidade aguda e clinicamente significativa relacionada ao tratamento de terapia anterior para Grau ≤ 1 antes da entrada no estudo, exceto para alopecia
8. Status de desempenho ECOG de 0 ou 1 nos 7 dias anteriores à randomização
9. Child-Pugh classe A nos 7 dias anteriores à randomização
10. Função adequada de órgãos e medula óssea, conforme definido no protocolo (obtido dentro de 7 dias antes da randomização, a menos que especificado de outra forma)
11. Teste negativo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) na triagem
12. Status virológico documentado da hepatite, confirmado por testes de triagem para HBV e HCV a) Para pacientes com HBV ativo: DNA do HBV < 500 UI/mL durante a triagem, início do tratamento anti-HBV pelo menos 14 dias antes da randomização e disposição para continuar tratamento anti-HBV durante o estudo (de acordo com o padrão local de atendimento; por exemplo, análogos de nucleos(t)ide)
13. Para mulheres com potencial para engravidar: acordo em permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) ou usar 2 métodos contraceptivos eficazes, incluindo pelo menos um método com taxa de falha < 1% ao ano, durante o período de tratamento e por pelo menos 5 meses após a última dose de atezolizumabe, 6 meses após a última dose de bevacizumabe ou 3 meses após a última dose de TPST-1120/Pbo, o que ocorrer por último. As mulheres devem evitar doar óvulos durante o mesmo período.
14. Para homens: acordo em permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) ou usar medidas contraceptivas, e acordo em abster-se de doar esperma durante o período de tratamento e por 6 meses após a dose final de bevacizumabe ou 3 meses após a última dose de TPST-1120 /Pbo, o que for mais recente.
15. Consentimento para enviar e fornecer amostra obrigatória de tumor para determinação central do status PD L1. Esta pode ser uma amostra de tumor arquivada (obtida ≤ 3 anos) ou uma biópsia de tumor recente se o tecido arquivado não estiver disponível. As amostras de tecido devem ser em quantidade e qualidade suficientes para definir o tumor PD-L1.

Critérios de exclusão

1. CHC fibrolamelar conhecido, CHC sarcomatoide ou colangiocarcinoma misto e CHC
2. História de malignidade diferente de CHC nos 5 anos anteriores ao rastreamento, com exceção de malignidades com risco insignificante de metástase ou morte (por exemplo, taxa de SG em 5 anos > 90%), como carcinoma in situ do colo do útero tratado adequadamente, carcinoma de pele não melanoma, câncer de próstata de baixo grau, carcinoma ductal in situ ou câncer uterino em estágio I
3. Pacientes com metástases sintomáticas, não tratadas ou em progressão ativa no sistema nervoso central (SNC), ou qualquer história de câncer leptomeníngeo, não são elegíveis.

4. Doença metastática que envolve grandes vias aéreas ou vasos sanguíneos, ou massas tumorais mediastinais localizadas centralmente (< 30 mm da carina)

   a) Podem ser inscritos pacientes com invasão vascular das veias porta ou hepáticas.

5. Varizes esofágicas e/ou gástricas não tratadas ou tratadas de forma incompleta

   1. Os pacientes devem ser submetidos a uma esofagogastroduodenoscopia (EGD), e todos os tamanhos de varizes (pequenas a grandes) devem ser tratadas com terapia definitiva (por exemplo, bandagem) de acordo com o padrão local de atendimento antes da inscrição no estudo.
   2. A triagem de EGD não precisa ser realizada se a EGD e o tratamento definitivo de varizes foram concluídos anteriormente, no máximo 6 meses antes do início da intervenção do estudo.
6. Hemorragia de grau ≥ 3 ou evento hemorrágico nas 8 semanas anteriores ao início da intervenção do estudo
7. História de hemoptise (≥ 2,5 mL de sangue vermelho vivo por episódio) no período de 1 mês antes do início da intervenção do estudo

8. Hipertensão inadequadamente controlada, definida como pressão arterial (PA) sistólica >150 mmHg e/ou PA diastólica > 100 mmHg, com base em uma média de pelo menos 3 leituras em 2 ou mais sessões

   a) É permitida terapia anti-hipertensiva para atingir esses parâmetros.

9. História prévia de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva
10. História de encefalopatia hepática
11. História de fístula abdominal ou traqueoesofágica, perfuração gastrointestinal (GI) ou abscesso intra-abdominal nos 6 meses anteriores ao início da intervenção do estudo
12. História de obstrução intestinal e/ou sintomas de obstrução GI, incluindo síndrome suboclusiva ou oclusiva relacionada à doença subjacente, ou necessidade de hidratação parenteral de rotina, nutrição parenteral ou alimentação por sonda antes do início da intervenção do estudo
13. Ferida grave que não cicatriza ou deiscizante, úlcera ativa ou fratura óssea não tratada
14. História de um processo inflamatório intra-abdominal clinicamente significativo nos 6 meses anteriores ao início da intervenção do estudo, incluindo, mas não limitado a, úlcera péptica, diverticulite ou colite
15. Derrame pleural não controlado, derrame pericárdico ou ascite que requer procedimentos de drenagem recorrentes (≥ uma vez por mês)
16. Procedimento cirúrgico importante, biópsia aberta ou lesão traumática significativa nos 28 dias anteriores ao início da intervenção do estudo; ou cirurgia abdominal, intervenções abdominais ou lesão traumática abdominal significativa nos 60 dias anteriores ao início da intervenção do estudo; ou antecipação da necessidade de procedimento cirúrgico importante durante o curso do estudo ou não recuperação dos efeitos colaterais de qualquer procedimento desse tipo
17. Tuberculose ativa conhecida (TB)
18. Dor não controlada relacionada ao tumor

19. Ativo ou histórico de doença autoimune ou deficiência imunológica, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, síndrome do anticorpo antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré ou esclerose múltipla, com as seguintes exceções:

    a) Pacientes com histórico de hipotireoidismo controlado ou diabetes tipo 1 controlado são elegíveis se estiverem em tratamento estável.

20. Doença cardiovascular significativa (como doença cardíaca classe II ou superior da New York Heart Association, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral) nos 3 meses anteriores ao início da intervenção do estudo, arritmia instável ou angina instável
21. Infecção grave dentro de 4 semanas antes do início da intervenção do estudo, incluindo, mas não limitado a, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave, ou qualquer infecção ativa que, na opinião do investigador, possa afetar a segurança do paciente
22. Qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado laboratorial clínico que contra-indica o uso de um medicamento experimental, pode afetar a interpretação dos resultados ou pode tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento
23. Intervalo QTc (calculado usando o método Fridericia) > 470 ms
24. Tratamento prévio com agonistas de CD137 ou terapias de bloqueio de pontos de controle imunológico, incluindo anticorpos terapêuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PD-L1
25. O tratamento com terapia locorregional para o fígado não é permitido dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo, incluindo ablação por radiofrequência, injeção percutânea de etanol ou ácido acético, crioablação, ultrassom focalizado de alta intensidade, quimioembolização transarterial, embolização transarterial de ítrio-90, embolização transarterial branda (observe que o tratamento locorregional do fígado antes de 28 dias é permitido)

26. A radioterapia por feixe externo não é permitida dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo, com exceção de (i) radioterapia abdominal ou pélvica total não é permitida dentro de 60 dias, (ii) radioterapia paliativa óssea não é permitida dentro de 7 dias, e ( iii) a radioterapia estereotáxica para lesões do SNC não é permitida dentro de 7 dias após o início do tratamento do estudo.

    a) A eliminação da embolização transarterial Y90 para o fígado é de 28 dias, conforme critério de exclusão nº 33

27. Tratamento com fibratos (por exemplo, gemfibrozil, fenofibrato) nos 28 dias anteriores ao início da intervenção do estudo
28. Uso de inibidores fortes do CYP3A4 (por exemplo, atazanavir, claritromicina, suco de toranja, indinavir, itraconazol, cetoconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazol) ou indutores fortes do CYP3A4 (por exemplo, barbitúricos, efavirenz, nevirapina, ritonavir e topiramato) dentro de 7 dias após o início da intervenção do estudo (30 dias para enzalutamida e apalutamida)
29. Uso atual ou recente (≤ 10 dias antes do início da intervenção do estudo) de a) Aspirina (≥ 325 mg/dia) ou tratamento com clopidogrel, dipiridamol, ticlopidina ou cilostazol b) Anticoagulantes orais ou parenterais em dose completa ou agentes trombolíticos para fins terapêuticos finalidade (em oposição à profilática) i) A anticoagulação profilática para a permeabilidade dos dispositivos de acesso venoso é permitida, desde que a atividade do agente resulte em um INR < 1,5 × LSN e o aPTT esteja dentro dos limites normais dentro de 14 dias antes do início da intervenção do estudo .

ii) Para uso profilático de anticoagulantes ou terapias trombolíticas, poderá ser utilizada a dose aprovada de acordo com a bula local.

31. Tratamento com agentes imunoestimuladores sistêmicos (incluindo, entre outros, interferon e interleucina (IL)-2) dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas de eliminação do medicamento (o que for mais longo) antes do início da intervenção do estudo 32. Tratamento com medicação imunossupressora sistêmica (incluindo, mas não limitado a, corticosteróides > 10 mg diários equivalentes de prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes antifator de necrose tumoral (TNF)-α) dentro de 2 semanas antes do início do estudo intervenção ou antecipação da necessidade de medicação imunossupressora sistêmica durante a intervenção do estudo, com as seguintes exceções:

1. Pacientes que receberam medicação imunossupressora sistêmica de dose baixa aguda ou uma dose única de pulso de medicação imunossupressora sistêmica (por exemplo, 48 horas de corticosteróides para uma alergia ao contraste) são elegíveis para o estudo após a confirmação do Medical Monitor ter sido obtida.
2. Pacientes que receberam mineralocorticóides (por exemplo, fludrocortisona), corticosteróides para DPOC ou asma, ou corticosteróides em doses baixas para hipotensão ortostática ou adrenal. Experiência anterior/simultânea em estudos clínicos 33. Incapacidade de receber a intervenção do estudo por via oral na forma intacta ou qualquer condição que possa impedir a absorção adequada da intervenção oral do estudo, incluindo náuseas e vômitos refratários, diarreia não controlada, má absorção, ressecção significativa do intestino delgado ou cirurgia de bypass gástrico, ou uso de tubos de alimentação 34. Pacientes do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando