Eine Studie zu TPST-1120 mit Atezolizumab plus Bevacizumab bei Patienten mit inoperablem oder metastasiertem HCC, die zuvor nicht mit einer systemischen Therapie behandelt wurden

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche Einverständniserklärung
2. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der ICF-Unterzeichnung

3. HCC-Diagnose bestätigt durch Histologie/Zytologie oder klinisch durch die Kriterien der American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) bei Patienten mit Leberzirrhose

   a) Patienten ohne Leberzirrhose benötigen eine histologische Diagnosesicherung.

4. Nicht resezierbare oder metastasierende Erkrankung, die für chirurgische und/oder lokoregionäre Therapien mit heilender Absicht nicht geeignet ist

   a) Patienten, bei denen nach einer chirurgischen und/oder lokoregionären Therapie des HCC Fortschritte erzielt wurden, sind teilnahmeberechtigt.

5. Keine vorherige systemische Therapie (einschließlich systemischer Prüfpräparate) für HCC

6. Mindestens eine messbare (gemäß RECIST v1.1) unbehandelte Läsion

   1. Patienten, die zuvor eine lokale Therapie erhalten haben (z. B. Hochfrequenzablation, perkutane Ethanol- oder Essigsäureinjektion, Kryoablation, hochintensiver fokussierter Ultraschall, transarterielle Chemoembolisation, transarterielle Embolisation usw.), sind berechtigt, sofern die Zielläsion(en) nicht zuvor behandelt wurden mit lokaler Therapie oder die Zielläsion(en) im Bereich der lokalen Therapie sind anschließend gemäß RECIST v1.1 fortgeschritten.
7. Auflösung jeglicher akuter, klinisch signifikanter behandlungsbedingter Toxizität aus der vorherigen Therapie auf Grad ≤ 1 vor Studienbeginn, mit Ausnahme von Alopezie
8. ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung
9. Child-Pugh-Klasse A innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung
10. Angemessene Organ- und Knochenmarksfunktion, wie im Protokoll definiert (erreicht innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung, sofern nicht anders angegeben)
11. Negativer HIV-Test (Human Immunodeficiency Virus) beim Screening
12. Dokumentierter virologischer Status der Hepatitis, bestätigt durch Screening-Tests auf HBV und HCV a) Für Patienten mit aktivem HBV: HBV-DNA < 500 IU/ml während des Screenings, Beginn der Anti-HBV-Behandlung mindestens 14 Tage vor der Randomisierung und Bereitschaft zur Fortsetzung Anti-HBV-Behandlung während der Studie (gemäß lokalem Pflegestandard; z. B. Nukleos(t)id-Analoga)
13. Für Frauen im gebärfähigen Alter: Vereinbarung, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 5 Monate abstinent zu bleiben (heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu unterlassen) oder zwei wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden, darunter mindestens eine Methode mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr nach der letzten Dosis von Atezolizumab, 6 Monate nach der letzten Dosis von Bevacizumab oder 3 Monate nach der letzten Dosis von TPST-1120/Pbo, je nachdem, was später eintritt. Frauen müssen in diesem Zeitraum keine Eizellen spenden.
14. Für Männer: Zustimmung, abstinent zu bleiben (heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu unterlassen) oder Verhütungsmaßnahmen anzuwenden, und Zustimmung, während des Behandlungszeitraums und für 6 Monate nach der letzten Bevacizumab-Dosis bzw. 3 Monate nach der letzten TPST-1120-Dosis auf eine Samenspende zu verzichten /Pbo, je nachdem, was aktuell ist.
15. Einwilligung zur Übermittlung und Bereitstellung einer obligatorischen Tumorprobe zur zentralen Bestimmung des PD-L1-Status. Dabei kann es sich um eine archivierte Tumorprobe (entnommen vor ≤ 3 Jahren) oder eine frische Tumorbiopsie handeln, wenn kein archiviertes Gewebe verfügbar ist. Gewebeproben müssen von ausreichender Menge und Qualität sein, um den Tumor PD-L1 zu definieren.

Ausschlusskriterien

1. Bekanntes fibrolamellares HCC, sarkomatoides HCC oder gemischtes Cholangiokarzinom und HCC
2. Anamnese anderer bösartiger Erkrankungen als HCC innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening, mit Ausnahme von bösartigen Erkrankungen mit einem vernachlässigbaren Risiko für Metastasierung oder Tod (z. B. 5-Jahres-OS-Rate > 90 %), wie etwa ausreichend behandeltes Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, Nicht-Melanom-Hautkarzinom, niedriggradiger Prostatakrebs, duktales Karzinom in situ oder Gebärmutterkrebs im Stadium I
3. Patienten mit symptomatischen, unbehandelten oder aktiv fortschreitenden Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) oder einer Vorgeschichte von leptomeningealem Krebs sind nicht teilnahmeberechtigt.

4. Metastasierende Erkrankung, die große Atemwege oder Blutgefäße betrifft, oder zentral gelegene mediastinale Tumormassen (< 30 mm von der Carina entfernt)

   a) Patienten mit Gefäßinvasion der Pfortader- oder Lebervenen können aufgenommen werden.

5. Unbehandelte oder unvollständig behandelte Ösophagus- und/oder Magenvarizen

   1. Die Patienten müssen sich einer Ösophagogastroduodenoskopie (EGD) unterziehen und Varizen jeder Größe (klein bis groß) müssen vor der Aufnahme in die Studie mit einer definitiven Therapie (z. B. Banding) gemäß lokalem Pflegestandard behandelt werden.
   2. Das EGD-Screening muss nicht durchgeführt werden, wenn die EGD und die definitive Varizenbehandlung nicht länger als 6 Monate vor Beginn der Studienintervention abgeschlossen waren.
6. Blutung oder Blutungsereignis Grad ≥ 3 innerhalb von 8 Wochen vor Beginn der Studienintervention
7. Vorgeschichte von Hämoptysen (≥ 2,5 ml hellrotes Blut pro Episode) innerhalb eines Monats vor Beginn der Studienintervention

8. Unzureichend kontrollierte Hypertonie, definiert als systolischer Blutdruck (BP) > 150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg, basierend auf einem Durchschnitt von mindestens 3 Messwerten in 2 oder mehr Sitzungen

   a) Eine blutdrucksenkende Therapie zur Erreichung dieser Parameter ist zulässig.

9. Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie
10. Vorgeschichte einer hepatischen Enzephalopathie
11. Vorgeschichte von Bauch- oder tracheoösophagealen Fisteln, Magen-Darm-Perforationen oder intraabdominellen Abszessen innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienintervention
12. Vorgeschichte von Darmverschluss und/oder Symptomen einer gastrointestinalen Obstruktion, einschließlich subokklusivem oder okklusivem Syndrom im Zusammenhang mit der Grunderkrankung, oder Notwendigkeit einer routinemäßigen parenteralen Flüssigkeitszufuhr, parenteralen Ernährung oder Sondenernährung vor Beginn der Studienintervention
13. Schwere, nicht heilende oder dehiszierende Wunde, aktives Geschwür oder unbehandelter Knochenbruch
14. Anamnese eines klinisch signifikanten intraabdominalen Entzündungsprozesses innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienintervention, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Magengeschwüre, Divertikulitis oder Kolitis
15. Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederkehrende Drainageverfahren erfordert (≥ einmal monatlich)
16. Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder schwere traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienintervention; oder Bauchoperationen, Baucheingriffe oder schwere traumatische Bauchverletzungen innerhalb von 60 Tagen vor Beginn der Studienintervention; oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie oder Nichterholung von den Nebenwirkungen eines solchen Eingriffs
17. Bekannte aktive Tuberkulose (TB)
18. Unkontrollierter tumorbedingter Schmerz

19. Aktive oder frühere Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom oder Multiple Sklerose, mit folgenden Ausnahmen:

    a) Patienten mit kontrollierter Hypothyreose oder kontrolliertem Typ-1-Diabetes in der Vorgeschichte sind bei stabiler Behandlung teilnahmeberechtigt.

20. Signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung (z. B. Herzerkrankung der Klasse II oder höher der New York Heart Association, Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Unfall) innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienintervention, instabile Arrhythmie oder instabile Angina pectoris
21. Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienintervention, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Krankenhausaufenthalt wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung oder einer aktiven Infektion, die nach Ansicht des Prüfarztes die Patientensicherheit beeinträchtigen könnte
22. Jede andere Krankheit, Stoffwechselstörung, ein Befund einer körperlichen Untersuchung oder ein klinischer Laborbefund, der die Verwendung eines Prüfpräparats kontraindiziert, kann die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen oder den Patienten einem hohen Risiko für Behandlungskomplikationen aussetzen
23. QTc-Intervall (berechnet nach der Fridericia-Methode) > 470 ms
24. Vorherige Behandlung mit CD137-Agonisten oder Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien, einschließlich therapeutischer Anti-CTLA-4-, Anti-PD-1- und Anti-PD-L1-Antikörper
25. Eine Behandlung mit lokoregionaler Therapie der Leber ist innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung nicht zulässig, einschließlich Hochfrequenzablation, perkutaner Ethanol- oder Essigsäureinjektion, Kryoablation, hochintensivem fokussiertem Ultraschall, transarterieller Chemoembolisation, transarterieller Yttrium-90-Embolisation, transarterieller milder Embolisation (Beachten Sie, dass eine lokoregionäre Leberbehandlung vor dem 28. Tag zulässig ist.)

26. Eine externe Strahlentherapie ist innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung nicht zulässig, mit Ausnahme von (i) einer Strahlentherapie des gesamten Abdomens oder Beckens ist innerhalb von 60 Tagen nicht zulässig, (ii) einer palliativen Strahlentherapie des Knochens ist innerhalb von 7 Tagen nicht zulässig und ( iii) Eine stereotaktische Strahlentherapie von ZNS-Läsionen ist innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung nicht zulässig.

    a) Das Auswaschen einer transarteriellen Y90-Embolisierung in die Leber beträgt gemäß Ausschlusskriterium Nr. 33 28 Tage

27. Behandlung mit Fibraten (z. B. Gemfibrozil, Fenofibrat) innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienintervention
28. Verwendung starker CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Atazanavir, Clarithromycin, Grapefruitsaft, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin und Voriconazol) oder starker CYP3A4-Induktoren (z. B. Barbiturate, Efavirenz, Nevirapin, Ritonavir und Topiramat) innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Studienintervention (30 Tage für Enzalutamid und Apalutamid)
29. Aktuelle oder kürzliche (≤ 10 Tage vor Beginn der Studienintervention) Anwendung von a) Aspirin (≥ 325 mg/Tag) oder Behandlung mit Clopidogrel, Dipyridamol, Ticlopidin oder Cilostazol b) orale oder parenterale Antikoagulanzien oder Thrombolytika in voller Dosis zur Therapie (im Gegensatz zum prophylaktischen) Zweck i) Prophylaktische Antikoagulation für die Durchgängigkeit venöser Zugangsgeräte ist zulässig, sofern die Aktivität erfolgt des Wirkstoffs zu einem INR < 1,5 × ULN führt und die aPTT innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienintervention innerhalb normaler Grenzen liegt.

ii) Für den prophylaktischen Einsatz von Antikoagulanzien oder thrombolytischen Therapien kann die gemäß lokaler Etikette zugelassene Dosis verwendet werden.

31. Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Wirkstoffen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon und Interleukin (IL)-2) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten der Arzneimittelelimination (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Beginn der Studienintervention 32. Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kortikosteroide > 10 mg Prednisonäquivalent täglich, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)-α-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studie Intervention oder Erwartung des Bedarfs an systemischen immunsuppressiven Medikamenten während der Studienintervention, mit folgenden Ausnahmen:

1. Patienten, die akute, niedrig dosierte systemische Immunsuppressiva oder eine einmalige Impulsdosis systemischer Immunsuppressiva (z. B. 48 Stunden Kortikosteroide bei einer Kontrastmittelallergie) erhalten haben, sind nach Erhalt der Bestätigung durch Medical Monitor für die Studie geeignet.
2. Patienten, die Mineralokortikoide (z. B. Fludrocortison), Kortikosteroide gegen COPD oder Asthma oder niedrig dosierte Kortikosteroide gegen orthostatische Hypotonie oder Nebennierenerkrankung erhalten haben. Erfahrungen aus früheren/gleichzeitigen klinischen Studien 33. Unfähigkeit, die Studienintervention oral in intakter Form zu erhalten, oder irgendein Zustand, der eine angemessene Absorption der oralen Studienintervention verhindern könnte, einschließlich refraktärer Übelkeit und Erbrechen, unkontrolliertem Durchfall, Malabsorption, erheblicher Dünndarmresektion oder Magenbypass-Operation oder Verwendung von Ernährungssonden 34. Patientinnen, die schwanger sind oder stillen