En undersøgelse af TPST-1120 med Atezolizumab Plus Bevacizumab hos patienter med uoperabelt eller metastatisk HCC, der ikke tidligere er behandlet med systemisk terapi

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informeret samtykke
2. Alder ≥ 18 år på tidspunktet for underskrivelse af ICF

3. HCC-diagnose bekræftet af histologi/cytologi eller klinisk af American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) kriterier hos cirrosepatienter

   a) Patienter uden cirrose kræver histologisk bekræftelse af diagnosen.

4. Ikke-operabel eller metastatisk sygdom, der ikke er modtagelig for helbredende kirurgiske og/eller lokoregionale terapier

   a) Patienter, der har udviklet sig efter kirurgisk og/eller lokoregional behandling for HCC, er kvalificerede.

5. Ingen tidligere systemisk behandling (inklusive systemiske forsøgsmidler) for HCC

6. Mindst én målbar (pr. RECIST v1.1) ubehandlet læsion

   1. Patienter, der har modtaget tidligere lokal terapi (f.eks. radiofrekvensablation, perkutan ethanol- eller eddikesyreinjektion, cryoablation, højintensitetsfokuseret ultralyd, transarteriel kemoembolisering, transarteriel embolisering osv.) er kvalificerede, forudsat at mållæsionen/-erne ikke tidligere er blevet behandlet med lokal terapi eller mållæsion(erne) inden for lokal terapi er efterfølgende udviklet i overensstemmelse med RECIST v1.1.
7. Resolution af enhver akut, klinisk signifikant behandlingsrelateret toksicitet fra tidligere behandling til grad ≤ 1 før studiestart, undtagen alopeci
8. ECOG-ydelsesstatus på 0 eller 1 inden for 7 dage før randomisering
9. Child-Pugh klasse A inden for 7 dage før randomisering
10. Tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion, som defineret i protokol (opnået inden for 7 dage før randomisering, medmindre andet er angivet)
11. Negativ human immundefekt virus (HIV) test ved screening
12. Dokumenteret virologisk status for hepatitis, som bekræftet af screeningstest for HBV og HCV a) For patienter med aktivt HBV: HBV DNA < 500 IE/ml under screening, påbegyndelse af anti-HBV behandling mindst 14 dage før randomisering og vilje til at fortsætte anti-HBV-behandling under undersøgelsen (i henhold til lokal plejestandard; f.eks. nukleos(t)ide-analoger)
13. For kvinder i den fødedygtige alder: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge 2 metoder til effektiv prævention, herunder mindst én metode med en fejlrate på < 1 % om året, i behandlingsperioden og i mindst 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab, 6 måneder efter den sidste dosis af bevacizumab eller 3 måneder efter den sidste dosis af TPST-1120/Pbo, alt efter hvad der er senest. Kvinder skal afholde sig fra at donere æg i samme periode.
14. For mænd: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge prævention, og aftale om at undlade at donere sæd i behandlingsperioden og i 6 måneder efter den sidste dosis af bevacizumab eller 3 måneder efter den sidste dosis af TPST-1120 /Pbo, alt efter hvad der er senest.
15. Samtykke til at indsende og udlevere obligatorisk tumorprøve til central bestemmelse af PD L1-status. Dette kan være en arkiveret tumorprøve (taget ≤ 3 år) eller en frisk tumorbiopsi, hvis arkiveret væv ikke er tilgængeligt. Vævsprøver skal være af tilstrækkelig mængde og kvalitet til at definere tumor PD-L1.

Eksklusionskriterier

1. Kendt fibrolamellær HCC, sarcomatoid HCC eller blandet kolangiocarcinom og HCC
2. Anamnese med anden malignitet end HCC inden for 5 år før screening, med undtagelse af maligniteter med en ubetydelig risiko for metastasering eller død (f.eks. 5-års OS-rate > 90%), såsom tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ i livmoderhalsen, ikke-melanom hudcarcinom, lavgradig prostatacancer, duktalt carcinom in situ eller stadium I livmoderkræft
3. Patienter med symptomatiske, ubehandlede eller aktivt fremadskridende metastaser i centralnervesystemet (CNS) eller en historie med leptomeningeal cancer er ikke kvalificerede.

4. Metastatisk sygdom, der involverer større luftveje eller blodkar, eller centralt placerede mediastinale tumormasser (< 30 mm fra carina)

   a) Patienter med vaskulær invasion af portalen eller levervenerne kan tilmeldes.

5. Ubehandlede eller ufuldstændigt behandlede esophageale og/eller gastriske varicer

   1. Patienter skal gennemgå en esophagogastroduodenoscopy (EGD), og alle størrelser af varicer (små til store) skal behandles med definitiv terapi (f.eks. banding) i henhold til lokal plejestandard inden studieindskrivning.
   2. Screening af EGD behøver ikke udføres, hvis EGD og definitiv varicealbehandling tidligere var afsluttet højst 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesintervention.
6. Grad ≥ 3 blødning eller blødningshændelse inden for 8 uger før påbegyndelse af undersøgelsesintervention
7. Anamnese med hæmotyse (≥ 2,5 ml lyserødt blod pr. episode) inden for 1 måned før påbegyndelse af undersøgelsesintervention

8. Utilstrækkeligt kontrolleret hypertension, defineret som systolisk blodtryk (BP) >150 mmHg og/eller diastolisk BP > 100 mmHg, baseret på et gennemsnit på mindst 3 målinger ved 2 eller flere sessioner

   a) Antihypertensiv terapi for at opnå disse parametre er tilladt.

9. Tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
10. Anamnese med hepatisk encefalopati
11. Anamnese med abdominal eller trakeøsofageal fistel, gastrointestinal (GI) perforation eller intraabdominal absces inden for 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesintervention
12. Anamnese med intestinal obstruktion og/eller symptomer på GI obstruktion, inklusive subokklusivt eller okklusivt syndrom relateret til den underliggende sygdom, eller krav om rutinemæssig parenteral hydrering, parenteral ernæring eller sondeernæring før påbegyndelse af undersøgelsesintervention
13. Alvorligt, ikke-helende eller afskrævende sår, aktivt sår eller ubehandlet knoglebrud
14. Anamnese med en klinisk signifikant intraabdominal inflammatorisk proces inden for 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesintervention, inklusive, men ikke begrænset til, mavesår, diverticulitis eller colitis
15. Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver tilbagevendende dræningsprocedurer (≥ én gang om måneden)
16. Større kirurgisk indgreb, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesintervention; eller abdominal kirurgi, abdominale indgreb eller betydelig abdominal traumatisk skade inden for 60 dage før påbegyndelse af undersøgelsesintervention; eller forventning om behov for større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen eller manglende bedring fra bivirkninger af en sådan procedure
17. Kendt aktiv tuberkulose (TB)
18. Ukontrolleret tumorrelateret smerte

19. Aktiv eller historie med autoimmun sygdom eller immundefekt, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, antiphospholipid antistof syndrom, Wegener granulomatosis, Guillagren syndrom, Guillagrens syndrom eller multipel sklerose, med følgende undtagelser:

    a) Patienter med en historie med kontrolleret hypothyroidisme eller kontrolleret type 1-diabetes er kvalificerede, hvis de er i stabil behandling.

20. Betydelig kardiovaskulær sygdom (såsom New York Heart Association klasse II eller større hjertesygdom, myokardieinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke) inden for 3 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesintervention, ustabil arytmi eller ustabil angina
21. Alvorlig infektion inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesintervention, herunder, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriæmi eller svær lungebetændelse eller enhver aktiv infektion, der efter investigatorens mening kan påvirke patientsikkerheden
22. Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller klinisk laboratoriefund, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller kan gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer
23. QTc-interval (beregnet ved hjælp af Fridericia-metoden) > 470 ms
24. Tidligere behandling med CD137-agonister eller immuncheckpoint-blokadeterapier, herunder anti-CTLA-4, anti-PD-1 og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer
25. Behandling med lokoregional terapi til lever er ikke tilladt inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, inklusive radiofrekvensablation, perkutan ethanol- eller eddikesyreinjektion, kryoablation, højintensitetsfokuseret ultralyd, transarteriel kemoembolisering, transarteriel yttrium-90 embolisering, intetsigende embolisering, (bemærk at lokoregional leverbehandling før 28 dage er tilladt)

26. Ekstern strålebehandling er ikke tilladt inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling med undtagelse af (i) strålebehandling af hele abdomen eller bækken er ikke tilladt inden for 60 dage, (ii) palliativ strålebehandling til knogler er ikke tilladt inden for 7 dage, og ( iii) stereotaktisk strålebehandling af CNS-læsioner er ikke tilladt inden for 7 dage efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.

    a) Udvaskning af transarteriel Y90-embolisering til leveren er 28 dage i henhold til eksklusionskriterium #33

27. Behandling med fibrater (f.eks. gemfibrozil, fenofibrat) inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesintervention
28. Brug af stærke CYP3A4 -hæmmere (f.eks. Atazanavir, Clarithromycin, Grapefruit Juice, Indinavir, Iraconazol, Ketoconazol, Nefazodon, Nelfinsyp3a4a4, Saquinavir, Telithromycin og Voriconazole) eller Strong Cyp3A4 -inducers (E.G. irapin, ritonavir og topiramat) inden for 7 dage efter påbegyndelse af undersøgelsesintervention (30 dage for enzalutamid og apalutamid)
29. Aktuel eller nylig (≤ 10 dage før påbegyndelse af undersøgelsesintervention) brug af a) Aspirin (≥ 325 mg/dag) eller behandling med clopidogrel, dipyridamol, ticlopidin eller cilostazol b) Fulddosis orale eller parenterale antikoagulantia eller trombolytiske midler til terapeutisk (i modsætning til profylaktisk) formål i) Profylaktisk antikoagulering for åbenhed af venøse adgangsanordninger er tilladt, forudsat at midlets aktivitet resulterer i en INR < 1,5 × ULN og aPTT er inden for normale grænser inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesintervention .

ii) Til profylaktisk brug af antikoagulantia eller trombolytiske terapier kan den godkendte dosis pr. lokal etiket anvendes.

31. Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferon og interleukin (IL)-2) inden for 4 uger eller 5 lægemiddelelimineringshalveringstider (alt efter hvad der er længst) før påbegyndelse af undersøgelsesintervention 32. Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, kortikosteroider > 10 mg dagligt prednisonækvivalent, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumornekrosefaktor (TNF)-α-midler) inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsen intervention, eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medicin under undersøgelsesintervention med følgende undtagelser:

1. Patienter, der modtog akut, lavdosis systemisk immunsuppressiv medicin eller en engangs pulsdosis systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. 48 timers kortikosteroider for en kontrastallergi) er berettiget til undersøgelsen, efter Medical Monitor-bekræftelse er opnået.
2. Patienter, der fik mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison), kortikosteroider mod KOL eller astma, eller lavdosis kortikosteroider mod ortostatisk hypotension eller binyre. Tidligere/samtidig klinisk undersøgelse Erfaring 33. Manglende evne til at modtage undersøgelsesintervention oralt i intakt form eller enhver tilstand, der kan forhindre tilstrækkelig absorption af oral undersøgelsesintervention, herunder refraktær kvalme og opkastning, ukontrolleret diarré, malabsorption, betydelig tyndtarmsresektion eller gastrisk bypass-operation eller brug af ernæringssonder 34. Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer