Un estudio de TPST-1120 con atezolizumab más bevacizumab en pacientes con CHC irresecable o metastásico no tratados previamente con terapia sistémica

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito
2. Edad ≥ 18 años al momento de firmar la CIF

3. Diagnóstico de CHC confirmado por histología/citología o clínicamente por los criterios de la Asociación Americana para el Estudio de Enfermedades Hepáticas (AASLD) en pacientes cirróticos

   a) Los pacientes sin cirrosis requieren confirmación histológica del diagnóstico.

4. Enfermedad irresecable o metastásica que no es susceptible de terapias quirúrgicas y/o locorregionales con intención curativa.

   a) Son elegibles los pacientes que han progresado después de la terapia quirúrgica y/o locorregional para el CHC.

5. Sin tratamiento sistémico previo (incluidos agentes sistémicos en investigación) para el CHC

6. Al menos una lesión no tratada medible (según RECIST v1.1)

   1. Los pacientes que recibieron terapia local previa (p. ej., ablación por radiofrecuencia, inyección percutánea de etanol o ácido acético, crioablación, ultrasonido enfocado de alta intensidad, quimioembolización transarterial, embolización transarterial, etc.) son elegibles siempre que la lesión objetivo no haya sido tratada previamente. con terapia local o las lesiones objetivo dentro del campo de la terapia local han progresado posteriormente de acuerdo con RECIST v1.1.
7. Resolución de cualquier toxicidad aguda clínicamente significativa relacionada con el tratamiento desde la terapia anterior hasta Grado ≤ 1 antes del ingreso al estudio, excepto alopecia
8. Estado funcional ECOG de 0 o 1 dentro de los 7 días anteriores a la aleatorización
9. Clase A de Child-Pugh dentro de los 7 días anteriores a la aleatorización
10. Función adecuada de órganos y médula ósea, según se define en el protocolo (obtenida dentro de los 7 días anteriores a la aleatorización, a menos que se especifique lo contrario)
11. Prueba negativa del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en el cribado
12. Estado virológico documentado de la hepatitis, confirmado mediante pruebas de detección del VHB y del VHC a) Para pacientes con VHB activo: ADN del VHB < 500 UI/mL durante la detección, inicio del tratamiento anti-VHB al menos 14 días antes de la aleatorización y voluntad de continuar tratamiento anti-VHB durante el estudio (según el estándar de atención local; por ejemplo, análogos de nucleós(t)idos)
13. Para mujeres en edad fértil: acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o utilizar 2 métodos anticonceptivos eficaces, incluido al menos un método con una tasa de fracaso < 1% por año, durante el período de tratamiento y durante al menos 5 meses. después de la última dosis de atezolizumab, 6 meses después de la última dosis de bevacizumab o 3 meses después de la última dosis de TPST-1120/Pbo, lo que sea más reciente. Las mujeres deberán abstenerse de donar óvulos durante este mismo periodo.
14. Para hombres: acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o utilizar medidas anticonceptivas, y acuerdo de abstenerse de donar esperma durante el período de tratamiento y durante 6 meses después de la dosis final de bevacizumab o 3 meses después de la última dosis de TPST-1120. /Pbo, lo que sea más reciente.
15. Consentimiento para enviar y proporcionar una muestra de tumor obligatoria para la determinación central del estado de PD L1. Puede ser una muestra de tumor archivada (tomada ≤ 3 años) o una biopsia de tumor reciente si no hay tejido archivado disponible. Las muestras de tejido deben ser de cantidad y calidad suficientes para definir el tumor PD-L1.

Criterios de exclusión

1. CHC fibrolaminar conocido, CHC sarcomatoide o colangiocarcinoma y CHC mixtos
2. Antecedentes de neoplasia maligna distinta del CHC en los 5 años anteriores a la detección, con excepción de neoplasias malignas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (p. ej., tasa de SG a 5 años > 90 %), como carcinoma in situ del cuello uterino tratado adecuadamente, Carcinoma de piel no melanoma, cáncer de próstata de bajo grado, carcinoma ductal in situ o cáncer de útero en estadio I.
3. Los pacientes con metástasis en el sistema nervioso central (SNC) sintomáticas, no tratadas o en progresión activa, o cualquier historial de cáncer leptomeníngeo, no son elegibles.

4. Enfermedad metastásica que afecta las vías respiratorias o vasos sanguíneos principales, o masas tumorales mediastínicas de ubicación central (<30 mm de la carina)

   a) Se podrán inscribir pacientes con invasión vascular de la vena porta o hepática.

5. Várices esofágicas y/o gástricas no tratadas o tratadas de forma incompleta

   1. Los pacientes deben someterse a una esofagogastroduodenoscopia (EGD) y todos los tamaños de várices (de pequeñas a grandes) deben tratarse con terapia definitiva (p. ej., bandas) según el estándar de atención local antes de la inscripción en el estudio.
   2. No es necesario realizar una EGD de detección si la EGD y el tratamiento definitivo de las varices se completaron previamente no más de 6 meses antes del inicio de la intervención del estudio.
6. Hemorragia o evento hemorrágico de grado ≥ 3 dentro de las 8 semanas anteriores al inicio de la intervención del estudio.
7. Antecedentes de hemoptisis (≥ 2,5 ml de sangre de color rojo brillante por episodio) dentro del mes anterior al inicio de la intervención del estudio

8. Hipertensión controlada inadecuadamente, definida como presión arterial (PA) sistólica >150 mmHg y/o PA diastólica >100 mmHg, basada en un promedio de al menos 3 lecturas en 2 o más sesiones.

   a) Se permite la terapia antihipertensiva para alcanzar estos parámetros.

9. Historia previa de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.
10. Historia de encefalopatía hepática.
11. Antecedentes de fístula abdominal o traqueoesofágica, perforación gastrointestinal (GI) o absceso intraabdominal dentro de los 6 meses anteriores al inicio de la intervención del estudio.
12. Antecedentes de obstrucción intestinal y/o síntomas de obstrucción gastrointestinal, incluido el síndrome suboclusivo u oclusivo relacionado con la enfermedad subyacente, o necesidad de hidratación parenteral de rutina, nutrición parenteral o alimentación por sonda antes del inicio de la intervención del estudio.
13. Herida grave, que no cicatriza o dehiscente, úlcera activa o fractura ósea no tratada
14. Antecedentes de un proceso inflamatorio intraabdominal clínicamente significativo dentro de los 6 meses anteriores al inicio de la intervención del estudio, que incluye, entre otros, úlcera péptica, diverticulitis o colitis.
15. Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requieren procedimientos de drenaje recurrentes (≥ una vez al mes)
16. Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores al inicio de la intervención del estudio; o cirugía abdominal, intervenciones abdominales o lesión traumática abdominal significativa dentro de los 60 días anteriores al inicio de la intervención del estudio; o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio o no recuperación de los efectos secundarios de dicho procedimiento
17. Tuberculosis activa conocida (TB)
18. Dolor incontrolado relacionado con el tumor

19. Activo o antecedentes de enfermedad autoinmune o deficiencia inmune, que incluyen, entre otros, miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré. , o esclerosis múltiple, con las siguientes excepciones:

    a) Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo controlado o diabetes tipo 1 controlada son elegibles si reciben tratamiento estable.

20. Enfermedad cardiovascular significativa (como clase II de la New York Heart Association o enfermedad cardíaca mayor, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) dentro de los 3 meses anteriores al inicio de la intervención del estudio, arritmia inestable o angina inestable
21. Infección grave dentro de las 4 semanas previas al inicio de la intervención del estudio, que incluye, entre otras, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave, o cualquier infección activa que, en opinión del investigador, podría afectar la seguridad del paciente.
22. Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo del examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que contraindique el uso de un fármaco en investigación, puede afectar la interpretación de los resultados o puede hacer que el paciente corra un alto riesgo de sufrir complicaciones del tratamiento.
23. Intervalo QTc (calculado mediante el método Fridericia) > 470 ms
24. Tratamiento previo con agonistas de CD137 o terapias de bloqueo de puntos de control inmunológico, incluidos anticuerpos terapéuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 y anti-PD-L1.
25. No se permite el tratamiento con terapia locorregional en el hígado dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, incluida la ablación por radiofrecuencia, inyección percutánea de etanol o ácido acético, crioablación, ultrasonido enfocado de alta intensidad, quimioembolización transarterial, embolización transarterial con itrio-90, embolización transarterial blanda. (tenga en cuenta que se permite el tratamiento hepático locorregional antes de los 28 días)

26. La radioterapia de haz externo no está permitida dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, con excepción de (i) la radioterapia abdominal o pélvica completa no está permitida dentro de los 60 días, (ii) la radioterapia paliativa ósea no está permitida dentro de los 7 días, y ( iii) no se permite la radioterapia estereotáctica de las lesiones del SNC dentro de los 7 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio.

    a) El lavado de la embolización transarterial de Y90 al hígado es de 28 días según el criterio de exclusión n.° 33

27. Tratamiento con fibratos (p. ej., gemfibrozilo, fenofibrato) dentro de los 28 días anteriores al inicio de la intervención del estudio
28. Uso de inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej., atazanavir, claritromicina, jugo de pomelo, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina y voriconazol) o inductores potentes de CYP3A4 (p. ej., barbitúricos, efavirenz, nevirapina, ritonavir y topiramato) dentro de los 7 días posteriores al inicio de la intervención del estudio (30 días para enzalutamida y apalutamida)
29. Uso actual o reciente (≤ 10 días antes del inicio de la intervención del estudio) de a) aspirina (≥ 325 mg/día) o tratamiento con clopidogrel, dipiridamol, ticlopidina o cilostazol b) dosis completa de anticoagulantes orales o parenterales o agentes trombolíticos con fines terapéuticos. (a diferencia de profiláctico) propósito i) Se permite la anticoagulación profiláctica para la permeabilidad de los dispositivos de acceso venoso, siempre que la actividad del agente dé como resultado un INR < 1,5 × LSN y el aPTT esté dentro de los límites normales dentro de los 14 días anteriores al inicio de la intervención del estudio. .

ii) Para el uso profiláctico de anticoagulantes o terapias trombolíticas, se puede utilizar la dosis aprobada según la etiqueta local.

31. Tratamiento con agentes inmunoestimulantes sistémicos (incluidos, entre otros, interferón e interleucina (IL) -2) dentro de las 4 semanas o 5 semividas de eliminación del fármaco (lo que sea más largo) antes del inicio de la intervención del estudio 32. Tratamiento con medicación inmunosupresora sistémica (incluidos, entre otros, corticosteroides > 10 mg diarios de equivalente de prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes antifactor de necrosis tumoral (TNF)-α) dentro de las 2 semanas previas al inicio del estudio. intervención, o anticipación de la necesidad de medicación inmunosupresora sistémica durante la intervención del estudio, con las siguientes excepciones:

1. Los pacientes que recibieron medicación inmunosupresora sistémica en dosis bajas agudas o una dosis única de medicación inmunosupresora sistémica (p. ej., 48 horas de corticosteroides para una alergia al contraste) son elegibles para el estudio después de que se haya obtenido la confirmación del monitor médico.
2. Pacientes que recibieron mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona), corticosteroides para EPOC o asma, o corticosteroides en dosis bajas para hipotensión ortostática o experiencia en estudios clínicos previos/concurrentes 33. Incapacidad para recibir la intervención del estudio por vía oral en forma intacta o cualquier condición que pueda impedir la absorción adecuada de la intervención del estudio oral, incluidas náuseas y vómitos refractarios, diarrea incontrolada, malabsorción, resección significativa del intestino delgado o cirugía de bypass gástrico, o uso de sondas de alimentación 34. Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando.