TPST-1120 联合 Atezolizumab 加贝伐珠单抗治疗既往未接受全身治疗的不可切除或转移性 HCC 患者的研究

纳入标准：

1. 书面知情同意书
2. 签署 ICF 时年龄 ≥ 18 岁

3. 通过组织学/细胞学或美国肝病研究协会 (AASLD) 肝硬化患者标准临床证实的 HCC 诊断

   a) 无肝硬化的患者需要组织学确诊。

4. 无法切除或转移性疾病不适合根治性手术和/或局部治疗

   a) HCC 手术和/或局部治疗后病情进展的患者符合资格。

5. 既往未接受 HCC 全身治疗（包括全身研究药物）

6. 至少有一个可测量的（根据 RECIST v1.1）未经治疗的病变

   1. 既往接受过局部治疗（例如射频消融、经皮乙醇或醋酸注射、冷冻消融、高强度聚焦超声、经动脉化疗栓塞、经动脉栓塞等）的患者符合条件，前提是目标病变先前未接受过治疗局部治疗或局部治疗领域内的目标病变随后根据 RECIST v1.1 取得进展。
7. 在进入研究之前，任何急性、临床上显着的治疗相关毒性从先前治疗开始已消退至 ≤ 1 级（脱发除外）
8. 随机分组前 7 天内 ECOG 表现状态为 0 或 1
9. 随机分组前 7 天内 Child-Pugh A 级
10. 足够的器官和骨髓功能，如方案中所定义（除非另有说明，否则在随机分组前 7 天内获得）
11. 筛查时人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测呈阴性
12. 记录的肝炎病毒学状态，通过 HBV 和 HCV 筛查测试证实 a) 对于活动性 HBV 患者：筛查期间 HBV DNA < 500 IU/mL，在随机分组前至少 14 天开始抗 HBV 治疗并愿意继续治疗研究期间的抗 HBV 治疗（按照当地护理标准；例如核苷（酸）类似物）
13. 对于有生育能力的女性：同意在治疗期间和至少 5 个月内保持禁欲（避免异性性交）或使用 2 种有效避孕方法，包括至少一种每年失败率 < 1% 的方法最后一次阿特珠单抗给药后、最后一次贝伐单抗给药后 6 个月或最后一次 TPST-1120/Pbo 给药后 3 个月，以最晚者为准。 女性必须避免在同一时期捐献卵子。
14. 对于男性：同意保持禁欲（避免异性性交）或使用避孕措施，并同意在治疗期间和最后一次贝伐单抗注射后 6 个月内或最后一次注射 TPST-1120 后 3 个月内不捐献精子/Pbo，以最新者为准。
15. 同意提交并提供强制性肿瘤样本以集中确定 PD L1 状态。 这可能是存档的肿瘤样本（采集时间≤ 3 年）或新鲜的肿瘤活检（如果存档组织不可用）。 组织标本的数量和质量必须足以确定肿瘤 PD-L1。

排除标准

1. 已知的纤维板层 HCC、肉瘤样 HCC 或混合胆管癌和 HCC
2. 筛查前 5 年内有除 HCC 以外的恶性肿瘤病史，转移或死亡风险可忽略不计的恶性肿瘤除外（例如，5 年 OS 率 > 90%），例如经过充分治疗的宫颈原位癌，非黑色素瘤皮肤癌、低度前列腺癌、导管原位癌或 I 期子宫癌
3. 有症状、未经治疗或进展性中枢神经系统 (CNS) 转移或任何软脑膜癌病史的患者不符合资格。

4. 累及主要气道或血管的转移性疾病，或位于中央的纵隔肿瘤块（距隆突 < 30 毫米）

   a) 可以招募门静脉或肝静脉血管侵犯的患者。

5. 未经治疗或治疗不完全的食管和/或胃静脉曲张

   1. 患者必须接受食管胃十二指肠镜检查 (EGD)，并且在研究入组之前，必须按照当地护理标准对所有大小的静脉曲张（从小到大）进行根治性治疗（例如套扎）。
   2. 如果在研究干预开始前 6 个月内完成了 EGD 和明确的静脉曲张治疗，则无需进行 EGD 筛查。
6. 研究干预开始前 8 周内发生≥ 3 级出血或出血事件
7. 开始研究干预前 1 个月内有咯血史（每次发作≥2.5 mL 鲜红色血液）

8. 高血压控制不充分，定义为收缩压 (BP) > 150 mmHg 和/或舒张压 > 100 mmHg，基于 2 次或多次治疗中至少 3 个读数的平均值

   a) 允许进行抗高血压治疗以达到这些参数。

9. 既往有高血压危象或高血压脑病病史
10. 肝性脑病病史
11. 开始研究干预前 6 个月内有腹部或气管食管瘘、胃肠道 (GI) 穿孔或腹内脓肿病史
12. 肠梗阻史和/或胃肠道梗阻症状，包括与基础疾病相关的亚闭塞或闭塞综合征，或在开始研究干预前需要常规肠外补液、肠外营养或管饲
13. 严重、不愈合或裂开的伤口、活动性溃疡或未经治疗的骨折
14. 在开始研究干预前 6 个月内有临床显着的腹腔内炎症过程史，包括但不限于消化性溃疡病、憩室炎或结肠炎
15. 无法控制的胸腔积液、心包积液或需要反复引流的腹水（≥每月一次）
16. 在开始研究干预前 28 天内进行过重大外科手术、开放性活检或严重外伤；或在开始研究干预前 60 天内进行过腹部手术、腹部干预或严重腹部创伤；或预期在研究过程中需要进行重大外科手术或无法从任何此类手术的副作用中恢复
17. 已知的活动性结核病 (TB)
18. 不受控制的肿瘤相关疼痛

19. 自身免疫性疾病或免疫缺陷的活动期或病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、吉兰-巴利综合征，或多发性硬化症，但以下情况除外：

    a) 有受控甲状腺功能减退症或受控 1 型糖尿病病史的患者如果接受稳定治疗，则符合资格。

20. 开始研究干预前3个月内患有严重心血管疾病（例如纽约心脏病协会II级或以上心脏病、心肌梗塞或脑血管意外）、不稳定心律失常或不稳定心绞痛
21. 开始研究干预前 4 周内发生严重感染，包括但不限于因感染并发症、菌血症或严重肺炎住院，或研究者认为可能影响患者安全的任何活动性感染
22. 任何其他疾病、代谢功能障碍、体检发现或临床实验室发现禁忌使用研究药物，可能影响结果的解释，或可能使患者面临治疗并发症的高风险
23. QTc 间期（使用 Fridricia 方法计算）> 470 ms
24. 既往接受过 CD137 激动剂或免疫检查点阻断疗法的治疗，包括抗 CTLA-4、抗 PD-1 和抗 PD-L1 治疗抗体
25. 研究治疗开始前28天内不允许进行肝脏局部治疗，包括射频消融、经皮乙醇或醋酸注射、冷冻消融、高强度聚焦超声、经动脉化疗栓塞、经动脉钇90栓塞、经动脉温和栓塞（请注意，允许在 28 天之前进行局部肝脏治疗）

26. 在开始研究治疗前 28 天内不允许进行外束放射治疗，但以下情况除外：(i) 60 天内不允许进行全腹部或盆腔放射治疗，(ii) 7 天内不允许对骨进行姑息性放射治疗，并且 ( iii) 研究治疗开始后 7 天内不允许对 CNS 病变进行立体定向放射治疗。

    a) 根据排除标准 #33，肝动脉 Y90 栓塞的清除时间为 28 天

27. 在开始研究干预前 28 天内接受贝特类药物（例如吉非贝齐、非诺贝特）治疗
28. 使用强效 CYP3A4 抑制剂（例如阿扎那韦、克拉霉素、柚子汁、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素和伏立康唑）或强效 CYP3A4 诱导剂（例如巴比妥类、依非韦伦、奈韦拉平、利托那韦和托吡酯）开始研究干预后 7 天内（恩杂鲁胺和阿帕鲁胺为 30 天）
29. 当前或近期（开始研究干预前 ≤ 10 天）使用 a) 阿司匹林（≥ 325 mg/天）或氯吡格雷、双嘧达莫、噻氯匹定或西洛他唑治疗 b) 全剂量口服或肠胃外抗凝剂或溶栓剂用于治疗（相对于预防性）目的 i) 允许为静脉通路装置的通畅进行预防性抗凝，前提是药剂的活性在开始研究干预前 14 天内，INR < 1.5 × ULN 且 aPTT 处于正常范围内。

ii) 对于预防性使用抗凝剂或溶栓疗法，可以使用当地标签批准的剂量。

31. 在开始研究干预之前 4 周或 5 个药物消除半衰期（以较长者为准）内使用全身免疫刺激剂（包括但不限于干扰素和白细胞介素 (IL)-2）进行治疗 32。 研究开始前 2 周内接受全身免疫抑制药物治疗（包括但不限于皮质类固醇 > 10 mg 每日强的松当量、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子 (TNF)-α 药物）干预或预期在研究干预期间需要全身免疫抑制药物，但以下情况除外：

1. 接受急性、低剂量全身性免疫抑制剂药物或一次性脉冲剂量的全身性免疫抑制剂药物（例如，针对对比过敏使用皮质类固醇 48 小时）的患者在获得医疗监测确认后有资格参加该研究。
2. 接受盐皮质激素（例如氟氢可的松）、皮质类固醇治疗慢性阻塞性肺病或哮喘，或低剂量皮质类固醇治疗体位性低血压或肾上腺的患者先前/同时临床研究经验 33。 无法以完整形式接受口服研究干预，或任何可能妨碍口服研究干预充分吸收的状况，包括难治性恶心和呕吐、不受控制的腹泻、吸收不良、重大小肠切除或胃绕道手术或使用饲管34。 怀孕或哺乳期的女性患者