Uno studio su TPST-1120 con atezolizumab più bevacizumab in pazienti con HCC non resecabile o metastatico non precedentemente trattati con terapia sistemica

Criteri di inclusione:

1. Consenso informato scritto
2. Età ≥ 18 anni al momento della firma dell'ICF

3. Diagnosi di HCC confermata mediante istologia/citologia o clinicamente dai criteri dell'American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) nei pazienti cirrotici

   a) I pazienti senza cirrosi richiedono la conferma istologica della diagnosi.

4. Malattia non resecabile o metastatica non suscettibile di terapie chirurgiche e/o locoregionali con intento curativo

   a) Sono eleggibili i pazienti che hanno avuto una progressione dopo terapia chirurgica e/o locoregionale per HCC.

5. Nessuna precedente terapia sistemica (inclusi agenti sistemici sperimentali) per l'HCC

6. Almeno una lesione non trattata misurabile (secondo RECIST v1.1).

   1. I pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia locale (ad esempio, ablazione con radiofrequenza, iniezione percutanea di etanolo o acido acetico, crioablazione, ultrasuoni focalizzati ad alta intensità, chemioembolizzazione transarteriosa, embolizzazione transarteriosa, ecc.) sono idonei a condizione che le lesioni target non siano state precedentemente trattate. con terapia locale o le lesioni target nell'ambito della terapia locale sono successivamente progredite in conformità con RECIST v1.1.
7. Risoluzione di qualsiasi tossicità acuta correlata al trattamento, clinicamente significativa, dalla terapia precedente al Grado ≤ 1 prima dell'arruolamento nello studio, ad eccezione dell'alopecia
8. Performance status ECOG pari a 0 o 1 entro 7 giorni prima della randomizzazione
9. Classe Child-Pugh A entro 7 giorni prima della randomizzazione
10. Adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo, come definito nel protocollo (ottenuta entro 7 giorni prima della randomizzazione, se non diversamente specificato)
11. Test del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) negativo allo screening
12. Stato virologico documentato dell'epatite, confermato dai test di screening per HBV e HCV a) Per i pazienti con HBV attivo: HBV DNA < 500 UI/ml durante lo screening, inizio del trattamento anti-HBV almeno 14 giorni prima della randomizzazione e disponibilità a continuarlo trattamento anti-HBV durante lo studio (secondo lo standard di cura locale; ad esempio, analoghi nucleos(t)idici)
13. Per le donne in età fertile: accordo per rimanere in astinenza (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare 2 metodi contraccettivi efficaci, incluso almeno un metodo con un tasso di fallimento < 1% all'anno, durante il periodo di trattamento e per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab, 6 mesi dopo l'ultima dose di bevacizumab o 3 mesi dopo l'ultima dose di TPST-1120/Pbo, a seconda di quale evento sia più recente. Le donne devono astenersi dalla donazione di ovuli durante questo stesso periodo.
14. Per gli uomini: accordo a rimanere in astinenza (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare misure contraccettive e accordo ad astenersi dalla donazione di sperma durante il periodo di trattamento e per 6 mesi dopo la dose finale di bevacizumab o 3 mesi dopo l'ultima dose di TPST-1120 /Pbo, a seconda di quale sia l'ultimo.
15. Consenso a inviare e fornire un campione tumorale obbligatorio per la determinazione centrale dello stato PD L1. Può trattarsi di un campione tumorale archiviato (prelevato ≤ 3 anni) o di una biopsia tumorale fresca se il tessuto archiviato non è disponibile. I campioni di tessuto devono essere di quantità e qualità sufficienti per definire il tumore PD-L1.

Criteri di esclusione

1. Noto HCC fibrolamellare, HCC sarcomatoide o colangiocarcinoma misto e HCC
2. Storia di tumori maligni diversi dall'HCC nei 5 anni precedenti lo screening, ad eccezione dei tumori maligni con un rischio trascurabile di metastasi o morte (ad es. tasso di OS a 5 anni > 90%), come carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo non melanoma, cancro della prostata di basso grado, carcinoma duttale in situ o cancro uterino in stadio I
3. I pazienti con metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) sintomatiche, non trattate o in fase di progressione attiva o con qualsiasi storia di cancro leptomeningeo non sono idonei.

4. Malattia metastatica che coinvolge le principali vie aeree o i vasi sanguigni, o masse tumorali mediastiniche localizzate centralmente (< 30 mm dalla carena)

   a) Possono essere arruolati pazienti con invasione vascolare del portale o delle vene epatiche.

5. Varici esofagee e/o gastriche non trattate o trattate in modo incompleto

   1. I pazienti devono essere sottoposti a esofagogastroduodenoscopia (EGD) e tutte le dimensioni delle varici (da piccole a grandi) devono essere trattate con una terapia definitiva (ad esempio bendaggio) secondo lo standard di cura locale prima dell'arruolamento nello studio.
   2. Non è necessario eseguire lo screening dell'EGD se l'EGD e il trattamento definitivo delle varici sono stati precedentemente completati non più di 6 mesi prima dell'inizio dell'intervento in studio.
6. Emorragia o evento di sanguinamento di grado ≥ 3 entro 8 settimane prima dell'inizio dell'intervento in studio
7. Anamnesi di emottisi (≥ 2,5 ml di sangue rosso vivo per episodio) entro 1 mese prima dell'inizio dell'intervento in studio

8. Ipertensione non adeguatamente controllata, definita come pressione arteriosa sistolica (PA) > 150 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg, sulla base di una media di almeno 3 letture in 2 o più sessioni

   a) È consentita la terapia antipertensiva per raggiungere questi parametri.

9. Anamnesi pregressa di crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva
10. Storia di encefalopatia epatica
11. Anamnesi di fistola addominale o tracheoesofagea, perforazione gastrointestinale (GI) o ascesso intra-addominale nei 6 mesi precedenti l'inizio dell'intervento in studio
12. Storia di ostruzione intestinale e/o sintomi di ostruzione gastrointestinale, inclusa sindrome subocclusiva o occlusiva correlata alla malattia di base, o necessità di idratazione parenterale di routine, nutrizione parenterale o alimentazione tramite sonda prima dell'inizio dell'intervento in studio
13. Ferita grave, che non guarisce o deiscente, ulcera attiva o frattura ossea non trattata
14. Storia di un processo infiammatorio intra-addominale clinicamente significativo nei 6 mesi precedenti l'inizio dell'intervento in studio, inclusi, ma non limitati a, ulcera peptica, diverticolite o colite
15. Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti (≥ una volta al mese)
16. Procedura chirurgica maggiore, biopsia a cielo aperto o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima dell'inizio dell'intervento in studio; o chirurgia addominale, interventi addominali o lesioni traumatiche addominali significative entro 60 giorni prima dell'inizio dell'intervento in studio; o previsione della necessità di un intervento chirurgico importante nel corso dello studio o mancato recupero dagli effetti collaterali di tale procedura
17. Tubercolosi attiva nota (TBC)
18. Dolore incontrollato correlato al tumore

19. Malattia autoimmune attiva o pregressa o deficienza immunitaria, incluse, ma non limitate a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré , o sclerosi multipla, con le seguenti eccezioni:

    a) I pazienti con una storia di ipotiroidismo controllato o diabete di tipo 1 controllato sono idonei se in trattamento stabile.

20. Malattia cardiovascolare significativa (come malattia cardiaca di classe II della New York Heart Association o maggiore, infarto del miocardio o incidente cerebrovascolare) entro 3 mesi prima dell'inizio dell'intervento in studio, aritmia instabile o angina instabile
21. Infezione grave entro 4 settimane prima dell'inizio dell'intervento in studio, incluso, ma non limitato a, ospedalizzazione per complicazioni di infezione, batteriemia o polmonite grave o qualsiasi infezione attiva che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe avere un impatto sulla sicurezza del paziente
22. Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato clinico di laboratorio che controindica l'uso di un farmaco sperimentale, può influenzare l'interpretazione dei risultati o può rendere il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento
23. Intervallo QTc (calcolato utilizzando il metodo Fridericia) > 470 ms
24. Precedente trattamento con agonisti del CD137 o terapie di blocco del checkpoint immunitario, inclusi anticorpi terapeutici anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PD-L1
25. Il trattamento con terapia locoregionale al fegato non è consentito nei 28 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio, compresa l'ablazione con radiofrequenza, l'iniezione percutanea di etanolo o acido acetico, la crioablazione, gli ultrasuoni focalizzati ad alta intensità, la chemioembolizzazione transarteriosa, l'embolizzazione transarteriosa dell'ittrio-90, l'embolizzazione transarteriosa blanda. (si noti che è consentito il trattamento epatico locoregionale prima dei 28 giorni)

26. La radioterapia a fasci esterni non è consentita nei 28 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio, ad eccezione di (i) la radioterapia addominale o pelvica completa non è consentita entro 60 giorni, (ii) la radioterapia palliativa alle ossa non è consentita entro 7 giorni e ( iii) la radioterapia stereotassica sulle lesioni del sistema nervoso centrale non è consentita entro 7 giorni dall'inizio del trattamento in studio.

    a) Il washout dell'embolizzazione transarteriosa dell'Y90 al fegato è di 28 giorni secondo il criterio di esclusione n. 33

27. Trattamento con fibrati (ad es. gemfibrozil, fenofibrato) entro 28 giorni prima dell'inizio dell'intervento in studio
28. Uso di potenti inibitori del CYP3A4 (ad es. atazanavir, claritromicina, succo di pompelmo, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazolo) o potenti induttori del CYP3A4 (ad es. barbiturici, efavirenz, nevirapina, ritonavir e topiramato) entro 7 giorni dall'inizio dell'intervento in studio (30 giorni per enzalutamide e apalutamide)
29. Uso attuale o recente (≤ 10 giorni prima dell'inizio dell'intervento in studio) di a) Aspirina (≥ 325 mg/giorno) o trattamento con clopidogrel, dipiridamolo, ticlopidina o cilostazolo b) Anticoagulanti orali o parenterali a dose piena o agenti trombolitici a scopo terapeutico (in contrapposizione allo scopo profilattico) i) È consentita l'anticoagulazione profilattica per la pervietà dei dispositivi di accesso venoso, a condizione che l'attività dell'agente risulti in un INR < 1,5 × ULN e un aPTT rientrante nei limiti normali entro 14 giorni prima dell'inizio dell'intervento in studio.

ii) Per l'uso profilattico di anticoagulanti o terapie trombolitiche, può essere utilizzata la dose approvata secondo l'etichetta locale.

31. Trattamento con agenti immunostimolanti sistemici (inclusi, ma non limitati a, interferone e interleuchina (IL)-2) entro 4 settimane o 5 emivite di eliminazione del farmaco (a seconda di quale sia più lunga) prima dell'inizio dell'intervento dello studio 32. Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi, ma non limitati a, corticosteroidi > 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-fattore di necrosi tumorale (TNF)-α) entro 2 settimane prima dell'inizio dello studio intervento o anticipazione della necessità di farmaci immunosoppressori sistemici durante l'intervento in studio, con le seguenti eccezioni:

1. I pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici acuti a basso dosaggio o una dose pulsata di farmaci immunosoppressori sistemici (ad esempio, 48 ore di corticosteroidi per un'allergia da mezzo di contrasto) sono idonei per lo studio dopo aver ottenuto la conferma del Medical Monitor.
2. Pazienti che hanno ricevuto mineralcorticoidi (ad es. fludrocortisone), corticosteroidi per BPCO o asma, o corticosteroidi a basso dosaggio per ipotensione ortostatica o surrenali Esperienza precedente/contemporanea in studi clinici 33. Impossibilità di ricevere l'intervento in studio per via orale in forma intatta o qualsiasi condizione che possa impedire un adeguato assorbimento dell'intervento in studio orale, inclusi nausea e vomito refrattari, diarrea incontrollata, malassorbimento, resezione significativa dell'intestino tenue o intervento chirurgico di bypass gastrico o uso di sondini di alimentazione 34. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento