Een onderzoek naar TPST-1120 met atezolizumab plus bevacizumab bij patiënten met niet-reseceerbare of gemetastaseerde HCC die niet eerder met systemische therapie zijn behandeld

Inclusiecriteria:

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming
2. Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van ondertekening van de ICF

3. HCC-diagnose bevestigd door histologie/cytologie of klinisch door de criteria van de American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) bij cirrotische patiënten

   a) Patiënten zonder cirrose hebben histologische bevestiging van de diagnose nodig.

4. Niet-reseceerbare of gemetastaseerde ziekte die niet vatbaar is voor curatieve chirurgische en/of locoregionale therapieën

   a) Patiënten met progressie na chirurgische en/of locoregionale therapie voor HCC komen in aanmerking.

5. Geen eerdere systemische therapie (inclusief systemische onderzoeksagentia) voor HCC

6. Ten minste één meetbare (volgens RECIST v1.1) onbehandelde laesie

   1. Patiënten die eerder lokale therapie hebben gekregen (bijvoorbeeld radiofrequente ablatie, percutane injectie met ethanol of azijnzuur, cryoablatie, gerichte echografie met hoge intensiteit, transarteriële chemo-embolisatie, transarteriële embolisatie, enz.) komen in aanmerking, op voorwaarde dat de doellaesie(s) niet eerder is behandeld. met lokale therapie of de doellaesie(s) binnen het gebied van lokale therapie zijn vervolgens gevorderd overeenkomstig RECIST v1.1.
7. Verhelping van eventuele acute, klinisch significante behandelingsgerelateerde toxiciteit van eerdere therapie tot graad ≤ 1 voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, behalve alopecia
8. ECOG-prestatiestatus van 0 of 1 binnen 7 dagen voorafgaand aan randomisatie
9. Child-Pugh klasse A binnen 7 dagen voorafgaand aan randomisatie
10. Adequate orgaan- en beenmergfunctie, zoals gedefinieerd in het protocol (verkregen binnen 7 dagen voorafgaand aan randomisatie, tenzij anders aangegeven)
11. Negatieve test op het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) bij screening
12. Gedocumenteerde virologische status van hepatitis, zoals bevestigd door screeningtests voor HBV en HCV a) Voor patiënten met actieve HBV: HBV DNA < 500 IE/ml tijdens screening, start van anti-HBV-behandeling minstens 14 dagen vóór randomisatie en bereidheid om door te gaan anti-HBV-behandeling tijdens het onderzoek (volgens de lokale zorgstandaard; bijv. nucleos(t)ide-analogen)
13. Voor vrouwen die zwanger kunnen worden: akkoord om onthouding te blijven (zich te onthouden van heteroseksuele gemeenschap) of om 2 methoden voor effectieve anticonceptie te gebruiken, waaronder ten minste één methode met een faalpercentage van < 1% per jaar, tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab, 6 maanden na de laatste dosis bevacizumab, of 3 maanden na de laatste dosis TPST-1120/Pbo, afhankelijk van wat het laatst is. Vrouwen moeten in dezelfde periode afzien van het doneren van eieren.
14. Voor mannen: akkoord om onthouding te blijven (afzien van heteroseksuele gemeenschap) of anticonceptiemaatregelen te nemen, en akkoord om af te zien van het doneren van sperma tijdens de behandelingsperiode en gedurende 6 maanden na de laatste dosis bevacizumab of 3 maanden na de laatste dosis TPST-1120 /Pbo, afhankelijk van wat het laatste is.
15. Toestemming voor het indienen en verstrekken van een verplicht tumormonster voor centrale bepaling van de PD L1-status. Dit kan een gearchiveerd tumormonster zijn (afgenomen ≤ 3 jaar) of een vers tumorbiopsie als er geen gearchiveerd weefsel beschikbaar is. Weefselspecimens moeten van voldoende kwantiteit en kwaliteit zijn om tumor PD-L1 te definiëren.

Uitsluitingscriteria

1. Bekend fibrolamellair HCC, sarcomatoïde HCC of gemengd cholangiocarcinoom en HCC
2. Voorgeschiedenis van maligniteit anders dan HCC binnen 5 jaar voorafgaand aan screening, met uitzondering van maligniteiten met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden (bijv. 5-jaars OS > 90%), zoals adequaat behandeld carcinoom in situ van de baarmoederhals, niet-melanoom huidcarcinoom, laaggradige prostaatkanker, ductaal carcinoom in situ of stadium I baarmoederkanker
3. Patiënten met symptomatische, onbehandelde of actief voortschrijdende metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS), of een voorgeschiedenis van leptomeningeale kanker, komen niet in aanmerking.

4. Gemetastaseerde ziekte waarbij grote luchtwegen of bloedvaten betrokken zijn, of centraal gelegen mediastinale tumormassa's (< 30 mm van de carina)

   a) Patiënten met vasculaire invasie van de poort- of leveraders kunnen worden geïncludeerd.

5. Onbehandelde of onvolledig behandelde slokdarm- en/of maagvarices

   1. Patiënten moeten een oesofagogastroduodenoscopie (EGD) ondergaan en alle varices van alle groottes (van klein tot groot) moeten worden behandeld met definitieve therapie (bijv. bandvorming) volgens de lokale zorgstandaard voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
   2. Screening van EGD hoeft niet te worden uitgevoerd als EGD en de definitieve behandeling van varices eerder zijn afgerond, niet meer dan 6 maanden vóór aanvang van de onderzoeksinterventie.
6. Graad ≥ 3 bloeding of bloeding binnen 8 weken vóór aanvang van de onderzoeksinterventie
7. Voorgeschiedenis van bloedspuwing (≥ 2,5 ml helder rood bloed per episode) binnen 1 maand vóór aanvang van de onderzoeksinterventie

8. Onvoldoende gecontroleerde hypertensie, gedefinieerd als systolische bloeddruk (BP) >150 mmHg en/of diastolische bloeddruk > 100 mmHg, gebaseerd op een gemiddelde van ten minste 3 metingen tijdens 2 of meer sessies

   a) Antihypertensieve therapie om deze parameters te bereiken is toegestaan.

9. Voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie
10. Geschiedenis van hepatische encefalopathie
11. Voorgeschiedenis van abdominale of tracheo-oesofageale fistel, gastro-intestinale (GI) perforatie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden vóór aanvang van de onderzoeksinterventie
12. Voorgeschiedenis van darmobstructie en/of symptomen van gastro-intestinale obstructie, waaronder subocclusief of occlusief syndroom gerelateerd aan de onderliggende ziekte, of behoefte aan routinematige parenterale hydratatie, parenterale voeding of sondevoeding voorafgaand aan de start van de onderzoeksinterventie
13. Ernstige, niet-genezende of openspringende wond, actieve zweer of onbehandelde botbreuk
14. Voorgeschiedenis van een klinisch significant intra-abdominaal ontstekingsproces binnen 6 maanden vóór aanvang van de onderzoeksinterventie, waaronder, maar niet beperkt tot, maagzweren, diverticulitis of colitis
15. Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites waarvoor herhaalde drainageprocedures nodig zijn (≥ eenmaal per maand)
16. Grote chirurgische ingreep, open biopsie of aanzienlijk traumatisch letsel binnen 28 dagen vóór aanvang van de onderzoeksinterventie; of buikchirurgie, buikinterventies of aanzienlijk traumatisch buikletsel binnen 60 dagen vóór aanvang van de onderzoeksinterventie; of het anticiperen op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep tijdens de studie of het niet herstellen van de bijwerkingen van een dergelijke procedure
17. Bekende actieve tuberculose (tbc)
18. Ongecontroleerde tumorgerelateerde pijn

19. Actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of immuundeficiëntie, waaronder, maar niet beperkt tot, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, antifosfolipide-antilichaamsyndroom, Wegener-granulomatose, Sjögren-syndroom, Guillain-Barré-syndroom of multiple sclerose, met de volgende uitzonderingen:

    a) Patiënten met een voorgeschiedenis van gecontroleerde hypothyreoïdie of gecontroleerde diabetes type 1 komen in aanmerking als zij een stabiele behandeling krijgen.

20. Significante hart- en vaatziekten (zoals New York Heart Association klasse II of hogere hartaandoeningen, myocardinfarct of cerebrovasculair accident) binnen 3 maanden vóór aanvang van de onderzoeksinterventie, onstabiele aritmie of onstabiele angina pectoris
21. Ernstige infectie binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de onderzoeksinterventie, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname vanwege complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking, of elke actieve infectie die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de patiënt zou kunnen beïnvloeden
22. Elke andere ziekte, stofwisselingsstoornis, bevindingen uit lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumresultaten die het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel contra-indicaties vormen, kunnen de interpretatie van de resultaten beïnvloeden of ervoor zorgen dat de patiënt een hoog risico loopt op complicaties bij de behandeling.
23. QTc-interval (berekend met de Fridericia-methode) > 470 ms
24. Voorafgaande behandeling met CD137-agonisten of immuuncontrolepuntblokkadetherapieën, waaronder anti-CTLA-4, anti-PD-1 en anti-PD-L1 therapeutische antilichamen
25. Behandeling met locoregionale therapie van de lever is niet toegestaan ​​binnen 28 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling, inclusief radiofrequente ablatie, percutane ethanol- of azijnzuurinjectie, cryoablatie, gerichte echografie met hoge intensiteit, transarteriële chemo-embolisatie, transarteriële yttrium-90-embolisatie, transarteriële neutrale embolisatie (merk op dat locoregionale leverbehandeling vóór 28 dagen is toegestaan)

26. Uitwendige radiotherapie is niet toegestaan ​​binnen 28 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling, met uitzondering van (i) radiotherapie van de gehele buik of het bekken is niet toegestaan ​​binnen 60 dagen, (ii) palliatieve radiotherapie van het bot is niet toegestaan ​​binnen 7 dagen, en ( iii) stereotactische radiotherapie van CZS-laesies is niet toegestaan ​​binnen 7 dagen na aanvang van de onderzoeksbehandeling.

    a) Het uitwassen van transarteriële Y90-embolisatie naar de lever duurt 28 dagen volgens uitsluitingscriterium #33

27. Behandeling met fibraten (bijv. gemfibrozil, fenofibraat) binnen 28 dagen vóór aanvang van de onderzoeksinterventie
28. Gebruik van sterke CYP3A4-remmers (bijv. atazanavir, claritromycine, grapefruitsap, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromycine en voriconazol) of sterke CYP3A4-inductoren (bijv. barbituraten, efavirenz, nevirapine, ritonavir en topiramaat) binnen 7 dagen na aanvang van de onderzoeksinterventie (30 dagen voor enzalutamide en apalutamide)
29. Huidig ​​of recent (≤ 10 dagen vóór aanvang van de onderzoeksinterventie) gebruik van a) aspirine (≥ 325 mg/dag) of behandeling met clopidogrel, dipyridamol, ticlopidine of cilostazol b) Volledige dosis orale of parenterale anticoagulantia of trombolytica voor therapeutische doeleinden (in tegenstelling tot profylactisch) doel i) Profylactische antistolling voor de openheid van veneuze toegangsmiddelen is toegestaan, op voorwaarde dat de activiteit van het middel resulteert in een INR < 1,5 x ULN en aPTT ligt binnen de normale grenzen binnen 14 dagen vóór aanvang van de onderzoeksinterventie.

ii) Voor profylactisch gebruik van anticoagulantia of trombolytische therapieën mag de goedgekeurde dosis per lokaal etiket worden gebruikt.

31. Behandeling met systemische immuunstimulerende middelen (waaronder, maar niet beperkt tot, interferon en interleukine (IL)-2) binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden na eliminatie van het geneesmiddel (welke van de twee langer is) voorafgaand aan de start van de onderzoeksinterventie 32. Behandeling met systemische immunosuppressieve medicatie (waaronder, maar niet beperkt tot, corticosteroïden > 10 mg prednison-equivalent per dag, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en antitumornecrosefactor (TNF)-α-middelen) binnen 2 weken vóór aanvang van het onderzoek interventie, of het anticiperen op de noodzaak van systemische immunosuppressieve medicatie tijdens onderzoeksinterventie, met de volgende uitzonderingen:

1. Patiënten die een acute, lage dosis systemische immunosuppressieve medicatie of een eenmalige pulsdosis systemische immunosuppressieve medicatie hebben gekregen (bijvoorbeeld 48 uur corticosteroïden voor een contrastallergie) komen in aanmerking voor het onderzoek nadat de bevestiging door de Medical Monitor is verkregen.
2. Patiënten die mineralocorticoïden (bijv. fludrocortison), corticosteroïden voor COPD of astma, of laaggedoseerde corticosteroïden voor orthostatische hypotensie of bijnierschors hebben ontvangen Ervaring uit eerder/gelijktijdig klinisch onderzoek 33. Onvermogen om de onderzoeksinterventie oraal in intacte vorm te ontvangen of een aandoening die adequate absorptie van orale onderzoeksinterventie kan verhinderen, waaronder refractaire misselijkheid en braken, ongecontroleerde diarree, malabsorptie, significante dunnedarmresectie of maag-bypassoperatie, of gebruik van voedingssondes 34. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven