Une étude du TPST-1120 avec l'atezolizumab plus bevacizumab chez des patients atteints de CHC non résécable ou métastatique non préalablement traités par thérapie systémique

Critères d'intégration :

1. Consentement éclairé écrit
2. Âge ≥ 18 ans au moment de la signature de l'ICF

3. Diagnostic de CHC confirmé par histologie/cytologie ou cliniquement par les critères de l'American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) chez les patients cirrhotiques

   a) Les patients sans cirrhose nécessitent une confirmation histologique du diagnostic.

4. Maladie non résécable ou métastatique ne se prêtant pas à des thérapies chirurgicales et/ou locorégionales à visée curative

   a) Les patients qui ont progressé après un traitement chirurgical et/ou locorégional du CHC sont éligibles.

5. Aucun traitement systémique antérieur (y compris des agents expérimentaux systémiques) pour le CHC

6. Au moins une lésion mesurable (selon RECIST v1.1) non traitée

   1. Les patients ayant déjà reçu un traitement local (par exemple, ablation par radiofréquence, injection percutanée d'éthanol ou d'acide acétique, cryoablation, ultrasons focalisés de haute intensité, chimioembolisation transartérielle, embolisation transartérielle, etc.) sont éligibles à condition que la ou les lésions cibles n'aient pas été traitées auparavant. avec une thérapie locale ou la ou les lésions cibles dans le champ de la thérapie locale ont ensuite progressé conformément à RECIST v1.1.
7. Résolution de toute toxicité aiguë cliniquement significative liée au traitement depuis un traitement antérieur jusqu'à un grade ≤ 1 avant l'entrée à l'étude, à l'exception de l'alopécie
8. Statut de performance ECOG de 0 ou 1 dans les 7 jours précédant la randomisation
9. Classe A de Child-Pugh dans les 7 jours précédant la randomisation
10. Fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse, telle que définie dans le protocole (obtenue dans les 7 jours précédant la randomisation, sauf indication contraire)
11. Test du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) négatif lors du dépistage
12. Statut virologique documenté de l'hépatite, confirmé par les tests de dépistage du VHB et du VHC a) Pour les patients atteints du VHB actif : ADN du VHB < 500 UI/mL lors du dépistage, début du traitement anti-VHB au moins 14 jours avant la randomisation et volonté de continuer. traitement anti-VHB pendant l'étude (selon les normes de soins locales ; par exemple, analogues nucléos(t)ides)
13. Pour les femmes en âge de procréer : accord de rester abstinente (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser 2 méthodes de contraception efficaces, dont au moins une méthode avec un taux d'échec < 1 % par an, pendant la période de traitement et pendant au moins 5 mois après la dernière dose d'atezolizumab, 6 mois après la dernière dose de bevacizumab ou 3 mois après la dernière dose de TPST-1120/Pbo, selon la dernière éventualité. Les femmes doivent s’abstenir de donner des ovules durant cette même période.
14. Pour les hommes : accord de rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser des mesures contraceptives, et accord de s'abstenir de donner du sperme pendant la période de traitement et pendant 6 mois après la dernière dose de bevacizumab ou 3 mois après la dernière dose de TPST-1120 /Pbo, selon la dernière éventualité.
15. Consentement à soumettre et à fournir un échantillon de tumeur obligatoire pour la détermination centrale du statut PD L1. Il peut s'agir d'un échantillon de tumeur archivé (prélevé ≤ 3 ans) ou d'une nouvelle biopsie de tumeur si le tissu archivé n'est pas disponible. Les échantillons de tissus doivent être d'une quantité et d'une qualité suffisantes pour définir la tumeur PD-L1.

Critères d'exclusion

1. CHC fibrolamellaire, CHC sarcomatoïde ou cholangiocarcinome et CHC mixtes connus
2. Antécédents de tumeur maligne autre qu'un CHC dans les 5 ans précédant le dépistage, à l'exception des tumeurs malignes avec un risque négligeable de métastases ou de décès (par exemple, taux de SG à 5 ans > 90 %), comme un carcinome in situ du col de l'utérus correctement traité, carcinome cutané autre que le mélanome, cancer de la prostate de bas grade, carcinome canalaire in situ ou cancer de l'utérus de stade I
3. Les patients présentant des métastases symptomatiques, non traitées ou en progression active du système nerveux central (SNC), ou des antécédents de cancer leptoméningé, ne sont pas éligibles.

4. Maladie métastatique impliquant les principales voies respiratoires ou les vaisseaux sanguins, ou des masses tumorales médiastinales centrales (< 30 mm de la carène)

   a) Les patients présentant une invasion vasculaire de la veine porte ou hépatique peuvent être inscrits.

5. Varices œsophagiennes et/ou gastriques non traitées ou incomplètement traitées

   1. Les patients doivent subir une œsophagogastroduodénoscopie (EGD) et toutes les tailles de varices (petites à grandes) doivent être traitées avec un traitement définitif (par exemple, un cerclage) selon la norme de soins locale avant l'inscription à l'étude.
   2. Le dépistage de l'EGD n'a pas besoin d'être effectué si l'EGD et le traitement définitif des varices ont déjà été terminés pas plus de 6 mois avant le début de l'intervention de l'étude.
6. Hémorragie ou événement hémorragique de grade ≥ 3 dans les 8 semaines précédant le début de l'intervention de l'étude
7. Antécédents d'hémoptysie (≥ 2,5 ml de sang rouge vif par épisode) dans le mois précédant le début de l'intervention de l'étude

8. Hypertension insuffisamment contrôlée, définie comme une pression artérielle systolique (TA) > 150 mmHg et/ou une TA diastolique > 100 mmHg, sur la base d'une moyenne d'au moins 3 lectures lors de 2 séances ou plus.

   a) Un traitement antihypertenseur pour atteindre ces paramètres est autorisé.

9. Antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive
10. Antécédents d'encéphalopathie hépatique
11. Antécédents de fistule abdominale ou trachéo-œsophagienne, de perforation gastro-intestinale (GI) ou d'abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant le début de l'intervention de l'étude
12. Antécédents d'obstruction intestinale et/ou symptômes d'obstruction gastro-intestinale, y compris syndrome subocclusif ou occlusif lié à la maladie sous-jacente, ou nécessité d'une hydratation parentérale systématique, d'une nutrition parentérale ou d'une alimentation par sonde avant le début de l'intervention de l'étude
13. Plaie grave, non cicatrisante ou déhiscente, ulcère actif ou fracture osseuse non traitée
14. Antécédents d'un processus inflammatoire intra-abdominal cliniquement significatif dans les 6 mois précédant le début de l'intervention de l'étude, y compris, sans toutefois s'y limiter, un ulcère gastroduodénal, une diverticulite ou une colite.
15. Épanchement pleural non contrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant des procédures de drainage récurrentes (≥ une fois par mois)
16. Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou blessure traumatique importante dans les 28 jours précédant le début de l'intervention de l'étude ; ou chirurgie abdominale, interventions abdominales ou blessure traumatique abdominale importante dans les 60 jours précédant le début de l'intervention de l'étude ; ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude ou non-récupération des effets secondaires d'une telle procédure
17. Tuberculose (TB) active connue
18. Douleur incontrôlée liée à la tumeur

19. Maladie auto-immune active ou antécédents de déficit immunitaire, y compris, mais sans s'y limiter, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie inflammatoire de l'intestin, syndrome des anticorps antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré. , ou sclérose en plaques, avec les exceptions suivantes :

    a) Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie contrôlée ou de diabète de type 1 contrôlé sont éligibles s'ils suivent un traitement stable.

20. Maladie cardiovasculaire importante (telle qu'une maladie cardiaque de classe II ou plus de la New York Heart Association, un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral) dans les 3 mois précédant le début de l'intervention à l'étude, une arythmie instable ou un angor instable
21. Infection grave dans les 4 semaines précédant le début de l'intervention de l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, une hospitalisation pour complications d'une infection, une bactériémie ou une pneumonie grave, ou toute infection active qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait avoir un impact sur la sécurité des patients.
22. Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'un examen physique ou résultat d'un laboratoire clinique contre-indiquant l'utilisation d'un médicament expérimental, peut affecter l'interprétation des résultats ou exposer le patient à un risque élevé de complications liées au traitement.
23. Intervalle QTc (calculé selon la méthode Fridericia) > 470 ms
24. Traitement antérieur avec des agonistes du CD137 ou des thérapies de blocage des points de contrôle immunitaire, y compris les anticorps thérapeutiques anti-CTLA-4, anti-PD-1 et anti-PD-L1
25. Le traitement par thérapie locorégionale du foie n'est pas autorisé dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude, y compris l'ablation par radiofréquence, l'injection percutanée d'éthanol ou d'acide acétique, la cryoablation, les ultrasons focalisés de haute intensité, la chimioembolisation transartérielle, l'embolisation transartérielle à l'yttrium-90, l'embolisation transartérielle douce. (à noter qu'un traitement hépatique locorégional avant 28 jours est autorisé)

26. La radiothérapie externe n'est pas autorisée dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude, à l'exception de (i) la radiothérapie abdominale ou pelvienne totale n'est pas autorisée dans les 60 jours, (ii) la radiothérapie palliative des os n'est pas autorisée dans les 7 jours, et ( iii) la radiothérapie stéréotaxique des lésions du SNC n'est pas autorisée dans les 7 jours suivant le début du traitement à l'étude.

    a) L'élimination de l'embolisation transartérielle Y90 vers le foie est de 28 jours selon le critère d'exclusion n° 33.

27. Traitement par fibrates (par ex. gemfibrozil, fénofibrate) dans les 28 jours précédant le début de l'intervention de l'étude
28. Utilisation d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, atazanavir, clarithromycine, jus de pamplemousse, indinavir, itraconazole, kétoconazole, néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine et voriconazole) ou d'inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, barbituriques, éfavirenz, névirapine, ritonavir et topiramate) dans les 7 jours suivant le début de l'intervention de l'étude (30 jours pour l'enzalutamide et l'apalutamide)
29. Utilisation actuelle ou récente (≤ 10 jours avant le début de l'intervention de l'étude) de a) Aspirine (≥ 325 mg/jour) ou traitement par clopidogrel, dipyridamole, ticlopidine ou cilostazol b) Anticoagulants oraux ou parentéraux à dose complète ou agents thrombolytiques à des fins thérapeutiques Objectif (par opposition à prophylactique) i) L'anticoagulation prophylactique pour la perméabilité des dispositifs d'accès veineux est autorisée, à condition que l'activité de l'agent entraîne un INR <1,5 × LSN et que l'aPTT soit dans les limites normales dans les 14 jours précédant le début de l'intervention de l'étude.

ii) Pour l'utilisation prophylactique d'anticoagulants ou de thérapies thrombolytiques, la dose approuvée selon l'étiquette locale peut être utilisée.

31. Traitement avec des agents immunostimulateurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron et l'interleukine (IL)-2) dans les 4 semaines ou 5 demi-vies d'élimination du médicament (selon la période la plus longue) avant le début de l'intervention de l'étude 32. Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, des corticostéroïdes > 10 mg par jour d'équivalent prednisone, du cyclophosphamide, de l'azathioprine, du méthotrexate, de la thalidomide et des agents anti-facteur de nécrose tumorale (TNF)-α) dans les 2 semaines précédant le début de l'étude. intervention ou anticipation du besoin d'un traitement immunosuppresseur systémique pendant l'intervention de l'étude, avec les exceptions suivantes :

1. Les patients qui ont reçu un médicament immunosuppresseur systémique aigu à faible dose ou une dose pulsée unique de médicament immunosuppresseur systémique (par exemple, 48 heures de corticostéroïdes pour une allergie aux produits de contraste) sont éligibles pour l'étude après obtention de la confirmation du moniteur médical.
2. Patients ayant reçu des minéralocorticoïdes (par exemple, fludrocortisone), des corticostéroïdes pour la BPCO ou l'asthme, ou des corticostéroïdes à faible dose pour l'hypotension orthostatique ou l'expérience d'études cliniques antérieures/concurrentielles surrénaliennes 33. Incapacité de recevoir l'intervention de l'étude par voie orale sous forme intacte ou toute condition pouvant empêcher une absorption adéquate de l'intervention orale de l'étude, y compris nausées et vomissements réfractaires, diarrhée incontrôlée, malabsorption, résection importante de l'intestin grêle ou pontage gastrique, ou utilisation de sondes d'alimentation 34. Patientes enceintes ou allaitantes