En studie av TPST-1120 med atezolizumab pluss bevacizumab hos pasienter med ikke-opererbar eller metastatisk HCC som ikke tidligere er behandlet med systemisk terapi

Inkluderingskriterier:

1. Skriftlig informert samtykke
2. Alder ≥ 18 år på tidspunktet for signering av ICF

3. HCC-diagnose bekreftet av histologi/cytologi eller klinisk av American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) kriterier hos cirrhotiske pasienter

   a) Pasienter uten cirrhose krever histologisk bekreftelse av diagnosen.

4. Uopererbar eller metastatisk sykdom som ikke er mottakelig for kurativ hensikt kirurgiske og/eller lokoregionale terapier

   a) Pasienter som har utviklet seg etter kirurgisk og/eller lokoregional behandling for HCC er kvalifisert.

5. Ingen tidligere systemisk behandling (inkludert systemiske undersøkelsesmidler) for HCC

6. Minst én målbar (per RECIST v1.1) ubehandlet lesjon

   1. Pasienter som har mottatt tidligere lokal terapi (f.eks. radiofrekvensablasjon, perkutan etanol- eller eddiksyreinjeksjon, kryoablasjon, høyintensitetsfokusert ultralyd, transarteriell kjemoembolisering, transarteriell embolisering osv.) er kvalifisert forutsatt at mållesjonen(e) ikke tidligere har blitt behandlet med lokal terapi eller mållesjonen(e) innen lokalterapifeltet har senere fremdrift i samsvar med RECIST v1.1.
7. Oppløsning av enhver akutt, klinisk signifikant behandlingsrelatert toksisitet fra tidligere behandling til grad ≤ 1 før studiestart, bortsett fra alopecia
8. ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1 innen 7 dager før randomisering
9. Child-Pugh klasse A innen 7 dager før randomisering
10. Tilstrekkelig organ- og benmargsfunksjon, som definert i protokollen (oppnådd innen 7 dager før randomisering med mindre annet er spesifisert)
11. Negativt humant immunsviktvirus (HIV) test ved screening
12. Dokumentert virologisk status for hepatitt, bekreftet av screeningtester for HBV og HCV a) For pasienter med aktiv HBV: HBV-DNA < 500 IE/mL under screening, oppstart av anti-HBV-behandling minst 14 dager før randomisering og vilje til å fortsette anti-HBV-behandling under studien (i henhold til lokal standard for omsorg; f.eks. nukleos(t)ide-analoger)
13. For kvinner i fertil alder: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heteroseksuelt samleie) eller bruke 2 metoder for effektiv prevensjon, inkludert minst én metode med en sviktrate på < 1 % per år, i løpet av behandlingsperioden og i minst 5 måneder etter siste dose med atezolizumab, 6 måneder etter siste dose med bevacizumab, eller 3 måneder etter siste dose TPST-1120/Pbo, avhengig av hva som er siste. Kvinner må avstå fra å donere egg i samme periode.
14. For menn: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heterofile samleie) eller bruke prevensjon, og avtale om å avstå fra å donere sæd i behandlingsperioden og i 6 måneder etter siste dose bevacizumab eller 3 måneder etter siste dose av TPST-1120 /Pbo, avhengig av hva som er siste.
15. Samtykke til å sende inn og gi obligatorisk tumorprøve for sentral bestemmelse av PD L1-status. Dette kan være en arkivert tumorprøve (tatt ≤ 3 år) eller en fersk tumorbiopsi dersom arkivert vev ikke er tilgjengelig. Vevsprøver må være av tilstrekkelig mengde og kvalitet til å definere tumor PD-L1.

Eksklusjonskriterier

1. Kjent fibrolamellær HCC, sarcomatoid HCC eller blandet kolangiokarsinom og HCC
2. Anamnese med annen malignitet enn HCC innen 5 år før screening, med unntak av maligniteter med en ubetydelig risiko for metastaser eller død (f.eks. 5-års OS-rate > 90%), slik som tilstrekkelig behandlet karsinom in situ i livmorhalsen, ikke-melanom hudkarsinom, lavgradig prostatakreft, ductal carcinoma in situ eller stadium I livmorkreft
3. Pasienter med symptomatiske, ubehandlede eller aktivt progredierende metastaser i sentralnervesystemet (CNS), eller noen historie med leptomeningeal kreft, er ikke kvalifisert.

4. Metastatisk sykdom som involverer store luftveier eller blodårer, eller sentralt plasserte mediastinale tumormasser (< 30 mm fra carina)

   a) Pasienter med vaskulær invasjon av portalen eller levervenene kan bli registrert.

5. Ubehandlede eller ufullstendig behandlede esophageal og/eller gastriske varicer

   1. Pasienter må gjennomgå en esophagogastroduodenoscopy (EGD), og alle størrelser på varicer (små til store) må behandles med definitiv terapi (f.eks. banding) i henhold til lokal behandlingsstandard før studieregistrering.
   2. Screening av EGD trenger ikke å utføres hvis EGD og definitiv varicealbehandling tidligere ble fullført ikke mer enn 6 måneder før initiering av studieintervensjon.
6. Grad ≥ 3 blødning eller blødningshendelse innen 8 uker før oppstart av studieintervensjon
7. Anamnese med hemoptyse (≥ 2,5 ml knallrødt blod per episode) innen 1 måned før oppstart av studieintervensjon

8. Utilstrekkelig kontrollert hypertensjon, definert som systolisk blodtrykk (BP) >150 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk > 100 mmHg, basert på et gjennomsnitt på minst 3 målinger ved 2 eller flere økter

   a) Antihypertensiv terapi for å oppnå disse parametrene er tillatt.

9. Tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
10. Historie med hepatisk encefalopati
11. Anamnese med abdominal eller trakeøsofageal fistel, gastrointestinal (GI) perforering eller intraabdominal abscess innen 6 måneder før start av studieintervensjon
12. Anamnese med intestinal obstruksjon og/eller symptomer på GI-obstruksjon, inkludert subokklusivt eller okklusivt syndrom relatert til den underliggende sykdommen, eller krav om rutinemessig parenteral hydrering, parenteral ernæring eller sondeernæring før oppstart av studieintervensjon
13. Alvorlig, ikke-helende eller dehiscing sår, aktivt sår eller ubehandlet benbrudd
14. Anamnese med en klinisk signifikant intraabdominal inflammatorisk prosess innen 6 måneder før initiering av studieintervensjon, inkludert, men ikke begrenset til, magesårsykdom, divertikulitt eller kolitt
15. Ukontrollert pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites som krever gjentatte dreneringsprosedyrer (≥ én gang i måneden)
16. Større kirurgisk prosedyre, åpen biopsi eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager før oppstart av studieintervensjon; eller abdominal kirurgi, abdominale intervensjoner eller betydelig abdominal traumatisk skade innen 60 dager før initiering av studieintervensjon; eller forventning om behov for større kirurgisk prosedyre i løpet av studien eller manglende restitusjon fra bivirkninger av en slik prosedyre
17. Kjent aktiv tuberkulose (TB)
18. Ukontrollert tumorrelatert smerte

19. Aktiv eller historie med autoimmun sykdom eller immunsvikt, inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, antifosfolipid antistoffsyndrom, Wegener granulomatosis, Guillagrens syndrom, Guillagrens syndrom. eller multippel sklerose, med følgende unntak:

    a) Pasienter med en historie med kontrollert hypotyreose eller kontrollert type 1 diabetes er kvalifisert dersom de er i stabil behandling.

20. Betydelig kardiovaskulær sykdom (som New York Heart Association klasse II eller høyere hjertesykdom, hjerteinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke) innen 3 måneder før oppstart av studieintervensjon, ustabil arytmi eller ustabil angina
21. Alvorlig infeksjon innen 4 uker før initiering av studieintervensjon, inkludert, men ikke begrenset til, sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse, eller enhver aktiv infeksjon som etter utforskerens mening kan påvirke pasientsikkerheten
22. Enhver annen sykdom, metabolsk dysfunksjon, funn av fysisk undersøkelse eller kliniske laboratoriefunn som kontraindiserer bruken av et undersøkelsesmiddel, kan påvirke tolkningen av resultatene, eller kan gjøre pasienten i høy risiko for behandlingskomplikasjoner
23. QTc-intervall (beregnet ved hjelp av Fridericia-metoden) > 470 ms
24. Tidligere behandling med CD137-agonister eller immunsjekkpunktblokkadeterapier, inkludert anti-CTLA-4, anti-PD-1 og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer
25. Behandling med lokoregional behandling av lever er ikke tillatt innen 28 dager før oppstart av studiebehandling, inkludert radiofrekvensablasjon, perkutan etanol eller eddiksyreinjeksjon, kryoablasjon, høyintensitetsfokusert ultralyd, transarteriell kjemoembolisering, transarteriell yttrium-90 embolisering (merk at lokoregional leverbehandling før 28 dager er tillatt)

26. Ekstern strålebehandling er ikke tillatt innen 28 dager før oppstart av studiebehandling med unntak av (i) strålebehandling av hele abdomen eller bekkenet er ikke tillatt innen 60 dager, (ii) palliativ strålebehandling mot bein er ikke tillatt innen 7 dager, og ( iii) stereotaktisk strålebehandling mot CNS-lesjoner er ikke tillatt innen 7 dager etter oppstart av studiebehandling.

    a) Utvasking av transarteriell Y90-embolisering til leveren er 28 dager i henhold til eksklusjonskriterium #33

27. Behandling med fibrater (f.eks. gemfibrozil, fenofibrat) innen 28 dager før oppstart av studieintervensjon
28. Bruk av sterke CYP3A4-hemmere (f.eks. atazanavir, klaritromycin, grapefruktjuice, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakinavir, telitromycin og voriconazol) eller sterke CYP3A4-induktorer (barbitur.,avirenz. nevirapin, ritonavir og topiramat) innen 7 dager etter oppstart av studieintervensjon (30 dager for enzalutamid og apalutamid)
29. Nåværende eller nylig (≤ 10 dager før oppstart av studieintervensjon) bruk av a) Aspirin (≥ 325 mg/dag) eller behandling med klopidogrel, dipyridamol, tiklopidin eller cilostazol b) Fulldose orale eller parenterale antikoagulantia eller trombolytiske midler for terapeutisk (i motsetning til profylaktisk) formål i) Profylaktisk antikoagulasjon for åpenhet av venøse tilgangsenheter er tillatt, forutsatt at aktiviteten til midlet resulterer i en INR < 1,5 × ULN og aPTT er innenfor normale grenser innen 14 dager før initiering av studieintervensjon .

ii) For profylaktisk bruk av antikoagulantia eller trombolytiske terapier kan godkjent dose per lokal etikett brukes.

31. Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert, men ikke begrenset til, interferon og interleukin (IL)-2) innen 4 uker eller 5 medikamentelimineringshalveringstider (avhengig av hva som er lengst) før initiering av studieintervensjon 32. Behandling med systemisk immunsuppressiv medisin (inkludert, men ikke begrenset til, kortikosteroider > 10 mg daglig prednisonekvivalent, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og antitumornekrosefaktor (TNF)-α-midler) innen 2 uker før oppstart av studien intervensjon, eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medisin under studieintervensjon, med følgende unntak:

1. Pasienter som fikk akutt, lavdose systemisk immunsuppressiv medisin eller en engangs pulsdose av systemisk immunsuppressiv medisin (f.eks. 48 timer med kortikosteroider for en kontrastallergi) er kvalifisert for studien etter at Medical Monitor-bekreftelse er innhentet.
2. Pasienter som fikk mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison), kortikosteroider mot KOLS eller astma, eller lavdosekortikosteroider for ortostatisk hypotensjon eller binyre Tidligere/samtidig klinisk studieerfaring 33. Manglende evne til å motta studieintervensjon oralt i intakt form eller enhver tilstand som kan forhindre adekvat absorpsjon av oral studieintervensjon, inkludert refraktær kvalme og oppkast, ukontrollert diaré, malabsorpsjon, betydelig tynntarmsreseksjon eller gastrisk bypass-operasjon, eller bruk av ernæringssonder 34. Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer