術前化学放射線療法に対する反応を改善するための食道腺癌における代謝介入としてのメトホルミン (MEMENTO)
術前化学放射線療法に対する反応を改善するための食道腺癌における代謝介入としてのメトホルミン。
調査の概要
詳細な説明
食道腺癌（OAC）は世界中で最も致死率の高い癌の 1 つです。 非転移性疾患の場合でも、患者が術前化学放射線療法 (nCRT) と外科的切除で治療されている場合、患者の約 50% が予後不良を伴う再発疾患に苦しんでいます。 OAC の 23% は nCRT 後に完全な病理組織学的反応を示しますが、18 ～ 35% には nCRT の効果がありません。 これまでに、我々は、nCRT に対する完全な病理学的反応が、高い腫瘍内 T 細胞レベルと高い CD3:CD163 比を特徴とする活性腫瘍免疫微小環境 (TIME) に関連していることを特定しました。
nCRT への応答を改善するには、OAC が TIME を抑制するために使用するメカニズムを特定し、ターゲットにする必要があります。 空間トランスクリプトミクスを使用して、T細胞優勢な微小環境とT細胞が排除された微小環境を持つOAC間の違いを特定し、脂肪酸酸化（FAO）がT細胞低OACの中心的な特徴であることを特定しました（未発表データ）。 脂質代謝は免疫抑制性微小環境と強く関連しているため、これは興味深い観察です。 メトホルミンなどの薬物による代謝の再プログラミングは、他の種類の癌における抗腫瘍免疫応答を再活性化する有望な戦略であることが示されています。
過去 10 年間にわたり、メトホルミンは糖尿病患者におけるさまざまな種類のがんのリスクを軽減することが示されており、がん治療における有益な効果と関連付けられてきました。 より最近では、メトホルミン治療により、食道扁平上皮癌などの癌における CD8+ 腫瘍浸潤リンパ球のアポトーシスが防止され、CD8+ 腫瘍浸潤リンパ球の数が増加することが示されました。 さらに、メトホルミンは、がん細胞におけるサイトカイン発現の変化による M2 様マクロファージの極性化を減少させ、それによって炎症誘発性の TIME を刺激します。 この研究では、nCRT 前の治療前および治療後の腫瘍生検を使用して、OAC 患者の TIME に対するメトホルミンの影響を調査したいと考えています。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Kayla Brugman, Master of Medicine
- 電話番号：+3120 44 45869
- メール：c.brugman@amsterdamumc.nl
研究場所
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Amsterdam、オランダ
- まだ募集していません
- Amsterdam UMC
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コンタクト：
- Kayla Brugman
- 電話番号：+3120 44 45869
- メール：c.brugman@amsterdamumc.nl
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Amsterdam、オランダ
- 募集
- Amsterdam UMC
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コンタクト：
- C.P. Brugman, MD
- 電話番号：02044445869
- メール：c.brugman@amsterdamumc.nl
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- -外科的切除可能(<T4b、N0またはN+、M0)で、術前補助化学放射線療法を受ける予定の食道または胃食道接合部の組織学的に証明された腺癌。
- 成人患者（年齢 18 歳以上）。
- ECOG パフォーマンス ステータス 0 または 1 (cf. 付録 A)。
適切な血液、腎臓、肝臓の機能は次のように定義されます。
- 絶対好中球数 ≥ 1.5 x 10^9/L
- 血小板 ≥ 100 x 10^9/L
- ヘモグロビン ≥ 5.6 mmol
- 総ビリルビン ≤ 1.5 x 正常上限
- クレアチニンクリアランス (コックロフト) > 30 ml/分
- 患者は研究目的で 2 回の内視鏡検査を受けることに同意する必要があります。
- 書面による自発的なインフォームドコンセント。
- 患者は治療センターでのフォローアップと管理にアクセスできる必要があります
除外基準:
- 1型または2型糖尿病と診断され、抗糖尿病薬を受けている患者。
- 患者は何らかの理由でメトホルミンまたは別の抗糖尿病薬を処方されました。
- メトホルミンに対してアレルギーまたは不耐性の患者。
- 過度のアルコール摂取。
- OCT1/OCT2 阻害剤の使用 (例: ベラパミル、シメチジン、ドルテグラビル、イサブオナゾール、トリメトプリム、バンデタニブ、クリゾチニブ、オラパリブ）。
- OCT1/OCT2 誘導物質の使用 (例: リファンピシン）。
- 免疫抑制薬の使用（コルチコステロイド、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、エベロリムス、シクロホスファミド）。
- 過去に食道に対する全身療法または放射線療法を受けたことがある。
- 重度の腎障害（CLcr ≤ 30 ml/min）。
- -食道癌の予後を妨げる、エントリー診断以外の過去（5年以内）または現在の悪性腫瘍の病歴。
- 過去6か月以内に他の形態のがんに対する全身療法を受けたことがある。
- 同種幹細胞移植または固形臓器移植歴のある患者
- 妊娠中（血清妊娠検査陽性）、妊娠予定中、授乳中。
- 大手術が不可能な臨床的に重大な心血管疾患（心筋梗塞、不安定狭心症、症候性うっ血性心不全、重篤な制御不能な不整脈を含む）。
- 肺線維症、活動性の非感染性肺炎、および/または重度の肺機能障害がある場合、大規模な手術や放射線治療が不可能です。
- テニポシドやシクロスポリンなどのクレモフォールを含む薬剤に対する以前のアレルギー反応など、計画された治療を受ける患者の能力を損なう重篤な基礎疾患。
- インフォームド・コンセントの理解と提供を妨げる認知症または精神状態の変化。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：メトホルミン
メトホルミン 1000 mg (1 日 2 回 500 mg) を 2 週間経口投与します。
これに続いて、パクリタキセル (50 mg/m2)、カルボプラチン (AUC=2)、および放射線療法 (5 週間で 23 x 1.8 Gy) とそれに続く外科的切除を含む術前化学放射線療法である標準治療が行われます。
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1日2回、2週間にわたりメトフォムリン500mgを経口投与（1000mg/日）。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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2週間のメトホルミン治療後の腫瘍免疫微小環境の活性化。
時間枠：登録時と2週間後のメトホルミン治療終了時。
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治療前後の腫瘍生検を比較した場合の、M2 から M1 への分極、CD8 腫瘍内 T 細胞浸潤、および CD3 対 CD163 比の増加によって測定される腫瘍免疫微小環境の活性化。
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登録時と2週間後のメトホルミン治療終了時。
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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メトホルミンの忍容性と毒性
時間枠：治療開始から7週間後の治療終了まで。
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有害事象の共通毒性基準に基づく有害事象
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治療開始から7週間後の治療終了まで。
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SCENITH 分析によるがん細胞の代謝変化。
時間枠：登録時と2週間後のメトホルミン治療終了時
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SCENITH を使用して代謝状態の変化をアッセイできるかどうかを判断します。
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登録時と2週間後のメトホルミン治療終了時
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病理学的反応
時間枠：手術後、登録から約 16 週間後。
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マンダードの基準によると。
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手術後、登録から約 16 週間後。
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無増悪生存期間 (PFS)。
時間枠：60ヶ月
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研究内の患者のPFSを評価する
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60ヶ月
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全生存期間 (OS)
時間枠：60ヶ月
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研究内の患者の全生存期間を決定する
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60ヶ月
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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メトホルミン治療の前後に血清中で測定されたサイトカイン放出プロファイル。
時間枠：20ヶ月
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メトホルミン治療前後の血清中のサイトカイン発現の変化を測定します。
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20ヶ月
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メトホルミン治療前後の患者血漿中のctDNAの変化。
時間枠：20ヶ月
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患者の血漿から抽出された循環腫瘍 DNA (ctDNA) の存在における変化と、それらの病理学的反応および生存との相関を評価すること。
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20ヶ月
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メトホルミンはマクロファージ、T細胞、がん細胞の代謝スイッチを誘導できますか?
時間枠：20ヶ月
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単一細胞 RNA シーケンスまたは SCENITH 分析を使用します。
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20ヶ月
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メトホルミン治療後の末梢血単核球 (PMBC) のサブグループの変化。
時間枠：20ヶ月
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腫瘍免疫微小環境への変化は、同じ時点で採取された末梢血単核球 (PBMC) のサブグループでも検出されますか。
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20ヶ月
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免疫細胞と原発腫瘍細胞の共培養を確立し、メトホルミンの存在下での細胞相互作用と抗腫瘍応答を調査します。
時間枠：20ヶ月
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自己免疫細胞と原発腫瘍細胞の共培養を確立し、メトホルミンの存在下での免疫細胞と腫瘍細胞の相互作用と抗腫瘍応答を調査します。
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20ヶ月
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Sarah Derks, MD PhD、Amsterdam UMC, location VUmc
- 主任研究者：Hanneke W.M. van Laarhoven, MD, PhD、Amsterdam UMC, location VUmc
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 2024.0935
- 2024-511626-30-00 (Ctis)
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
IPD プランの説明
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
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