Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Metformine als metabole interventie bij oesofageale adenocarcinomen om de respons op neoadjuvante chemoradiotherapie te verbeteren (MEMENTO)

9 juli 2025 bijgewerkt door: Sarah Derks, Amsterdam UMC, location VUmc

Metformine als metabole interventie bij oesofageale adenocarcinomen om de respons op neoadjuvante chemoradiotherapie te verbeteren.

Het primaire doel van deze studie is om te onderzoeken of twee weken behandeling met metformine de micro-omgeving van de tumor kan activeren bij patiënten met stadium II en III oesofageale adenocarcinomen.

Studie Overzicht

Toestand

Werving

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Wereldwijd is slokdarmadenocarcinoom (OAC) een van de meest dodelijke vormen van kanker. Zelfs in het geval van een niet-gemetastaseerde ziekte, wanneer patiënten worden behandeld met neoadjuvante chemoradiotherapie (nCRT) en een chirurgische resectie, lijdt ongeveer 50% van de patiënten aan een recidiverende ziekte die gepaard gaat met een slechte prognose. Terwijl 23% van de OAC's een volledige histopathologische respons vertoont na nCRT, heeft 18-35% geen enkel effect van nCRT. Eerder hebben we vastgesteld dat een volledige pathologische respons op nCRT geassocieerd is met een actieve tumor-immuun micro-omgeving (TIME), gekenmerkt door hoge intratumorale T-celniveaus en een hogere CD3:CD163-ratio.

Om de respons op nCRT te verbeteren, moeten we de mechanismen identificeren en targeten die OAC's gebruiken om de TIME te onderdrukken. Met behulp van ruimtelijke transcriptomics om verschillen te identificeren tussen OAC's met een T-cel-dominante en een T-cel-uitgesloten micro-omgeving, hebben we vetzuuroxidatie (FAO) geïdentificeerd als centraal kenmerk van T-cel lage OAC's (niet-gepubliceerde gegevens). Dit is een interessante observatie omdat het lipidenmetabolisme sterk geassocieerd is met een immunosuppressieve micro-omgeving. Metabolische herprogrammering door geneesmiddelen zoals metformine is een veelbelovende strategie gebleken om de antitumorale immuunrespons bij andere soorten kanker te reactiveren.

De afgelopen tien jaar is metformine in verband gebracht met een gunstig effect bij de behandeling van kanker, omdat is aangetoond dat het het risico op verschillende soorten kanker bij diabetespatiënten verlaagt. Recenter is gebleken dat de behandeling met metformine het aantal CD8+-tumor-infiltrerende lymfocyten verhoogt door apoptose van deze lymfocyten bij kankers zoals oesofageale plaveiselcelcarcinomen te voorkomen. Bovendien kan metformine de polarisatie van M2-achtige macrofagen als gevolg van veranderingen in de cytokine-expressie in kankercellen verminderen en daardoor een meer pro-inflammatoire TIME stimuleren. In deze studie willen we het effect van metformine op de TIME onderzoeken bij patiënten met OAC's met behulp van tumorbiopten vóór en na de behandeling voorafgaand aan nCRT.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Geschat)

14

Fase

  • Fase 2

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studiecontact

Studie Locaties

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

  • Volwassen
  • Oudere volwassene

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • Chirurgisch resectabel (<T4b, N0 of N+, M0) en histologisch bewezen adenocarcinoom van de slokdarm of gastro-oesofageale junctie, gepland om neoadjuvante chemoradiotherapie te ondergaan.
  • Volwassen patiënten (leeftijd ≥ 18 jaar).
  • ECOG-prestatiestatus 0 of 1 (vgl. Bijlage A).

  • Adequate hematologische, nier- en leverfuncties gedefinieerd als:

    • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5 x 10^9/l
    • Bloedplaatjes ≥ 100 x 10^9/l
    • Hemoglobine ≥ 5,6 mmol
    • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van de normaalwaarde
    • Creatinineklaring (Cockroft) > 30 ml/min
  • Patiënten moeten bereid zijn twee endoscopieën te ondergaan voor onderzoeksdoeleinden.
  • Schriftelijke, vrijwillige geïnformeerde toestemming.
  • Patiënten moeten toegankelijk zijn voor follow-up en management in het behandelcentrum

Uitsluitingscriteria:

  • Patiënten met de diagnose diabetes mellitus type 1 of 2 die antidiabetica krijgen.
  • Patiënten schreven om welke reden dan ook metformine of een ander antidiabeticum voor.
  • Patiënten die allergisch of intolerant zijn voor metformine.
  • Overmatig alcoholgebruik.
  • Gebruik van OCT1/OCT2-remmers (bijv. verapamil, cimetidine, dolutegravir, isavuonazol, trimethoprim, vandetanib, crizotinib en olaparib).
  • Gebruik van OCT1/OCT2-inductoren (bijv. rifampicine).
  • Gebruik van immunosuppressiva (corticosteroïden, cyclosporine, tacrolimus, sirolimus, everolimus, cyclofosfamide).
  • Eerdere systemische therapie of radiotherapie van de slokdarm.
  • Ernstige nierfunctiestoornis (CLcr ≤ 30 ml/min).
  • Eerdere (binnen 5 jaar) of huidige voorgeschiedenis van een maligniteit anders dan een begindiagnose die de prognose van slokdarmkanker verstoort.
  • Eerdere systemische therapie voor andere vormen van kanker in de afgelopen zes maanden.
  • Patiënten die eerder een allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie hebben ondergaan
  • Zwangerschap (positieve serumzwangerschapstest), plannen om zwanger te worden en borstvoeding.
  • Klinisch significante hart- en vaatziekten (waaronder myocardinfarct, instabiele angina pectoris, symptomatisch congestief hartfalen, ernstige ongecontroleerde hartritmestoornissen) die een grote operatie uitsluiten.
  • Longfibrose, actieve, niet-infectieuze pneumonitis en/of ernstig verminderde longfunctie die een grote operatie en/of bestraling uitsluit.
  • Ernstige onderliggende medische aandoening die het vermogen van de patiënt om de geplande behandeling te krijgen zou belemmeren, inclusief eerdere allergische reacties op geneesmiddelen die Cremophor bevatten, zoals teniposide of cyclosporine.
  • Dementie of een veranderde mentale toestand die het begrip en het geven van geïnformeerde toestemming zou belemmeren.

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: NVT
  • Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: Metformine
Gedurende een periode van 2 weken wordt 1000 mg (tweemaal daags 500 mg) metformine oraal toegediend. Dit wordt gevolgd door de zorgstandaard, namelijk neoadjuvante chemoradiotherapie, waarbij paclitaxel (50 mg/m2), carboplatine (AUC=2) en radiotherapie (23 x 1,8 Gy gedurende vijf weken) betrokken zijn, gevolgd door chirurgische resectie.
Geneesmiddel: Metformine
Tweemaal daags 500 mg metfomrine oraal (1000 mg/dag) gedurende een periode van 2 weken.
Andere namen:
  • Glucient

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
activering van de tumorimmuunmicro-omgeving na twee weken behandeling met metformine.
Tijdsspanne: bij inschrijving en aan het einde van de behandeling met metformine na 2 weken.
Activering van de tumorimmuunmicro-omgeving gemeten door M2 tot M1-polarisatie, CD8 intratumorale T-celinfiltratie en een toename van de CD3 tot CD163-ratio bij het vergelijken van tumorbiopten van voor en na de behandeling.
bij inschrijving en aan het einde van de behandeling met metformine na 2 weken.

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Verdraagbaarheid en toxiciteit van metformine
Tijdsspanne: Vanaf het begin van de behandeling tot het einde van de behandeling na 7 weken.
Bijwerkingen gebaseerd op gemeenschappelijke toxiciteitscriteria voor bijwerkingen
Vanaf het begin van de behandeling tot het einde van de behandeling na 7 weken.
Metabolische verandering van kankercellen met SCENITH-analyse.
Tijdsspanne: bij inschrijving en aan het einde van de behandeling met metformine na 2 weken
Om te bepalen of SCENITH kan worden gebruikt om de verandering in de metabolische toestand te testen.
bij inschrijving en aan het einde van de behandeling met metformine na 2 weken
Pathologische reactie
Tijdsspanne: Na de operatie, ongeveer 16 weken na inschrijving.
Volgens de Mandardcriteria.
Na de operatie, ongeveer 16 weken na inschrijving.
Progressievrije overleving (PFS).
Tijdsspanne: 60 maanden
Beoordeel de PFS van patiënten binnen het onderzoek
60 maanden
Totale overleving (OS)
Tijdsspanne: 60 maanden
Bepaal de algehele overleving van patiënten binnen het onderzoek
60 maanden

Andere uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Cytokine-afgifteprofiel gemeten in serum vóór en na behandeling met metformine.
Tijdsspanne: 20 maanden
Bepaal veranderingen in de cytokine-expressie in serum vóór en na behandeling met metformine.
20 maanden
veranderingen in ctDNA in het plasma van de patiënt vóór en na de behandeling met metformine.
Tijdsspanne: 20 maanden
Het evalueren van veranderingen in de aanwezigheid van circulerend tumor-DNA (ctDNA) geëxtraheerd uit plasma van de patiënt en hun correlatie met pathologische respons en overleving.
20 maanden
Kan metformine een metabolische schakelaar induceren in macrofagen, T-cellen en kankercellen.
Tijdsspanne: 20 maanden
Met behulp van single cell RNA-sequencing of SCENITH-analyse.
20 maanden
Verandering in subgroepen in perifere mononucleaire bloedcellen (PMBC's) na behandeling met metformine.
Tijdsspanne: 20 maanden
Worden de veranderingen in de micro-omgeving van het tumorimmuunsysteem ook gedetecteerd in subgroepen van mononucleaire cellen uit perifeer bloed (PBMC's) die op dezelfde tijdstippen zijn genomen?
20 maanden
Breng co-culturen van immuuncellen tot stand met primaire tumorcellen en onderzoek de celinteracties en antitumorreacties in aanwezigheid van metformine.
Tijdsspanne: 20 maanden
Breng co-culturen van autologe immuuncellen met primaire tumorcellen tot stand om de interacties tussen immuuncellen en tumorcellen en antitumorreacties in de aanwezigheid van metformine te onderzoeken.
20 maanden

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Amsterdam UMC, location VUmc

Medewerkers

Cancer Center Amsterdam Research Foundation

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Sarah Derks, MD PhD, Amsterdam UMC, location VUmc
  • Hoofdonderzoeker: Hanneke W.M. van Laarhoven, MD, PhD, Amsterdam UMC, location VUmc

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

9 maart 2025

Primaire voltooiing (Geschat)

1 december 2026

Studie voltooiing (Geschat)

1 december 2030

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

5 november 2024

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

11 november 2024

Eerst geplaatst (Werkelijk)

14 november 2024

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

10 juli 2025

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

9 juli 2025

Laatst geverifieerd

1 juli 2025

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • 2024.0935
  • 2024-511626-30-00 (Ctis)

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

ONBESLIST

Beschrijving IPD-plan

Het is onbeslist.

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Ja

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.

Ja

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren