Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

Metformin som en metabolisk intervention i esofageala adenokarcinom för att förbättra responsen på neoadjuvant kemoradioterapi (MEMENTO)

9 juli 2025 uppdaterad av: Sarah Derks, Amsterdam UMC, location VUmc

Metformin som en metabolisk intervention i esofageala adenokarcinom för att förbättra responsen på neoadjuvant kemoradioterapi.

Det primära syftet med denna studie är att undersöka om två veckors metforminbehandling kan aktivera tumörmikromiljön hos patienter med stadium II och III esofagusadenokarcinom.

Studieöversikt

Status

Rekrytering

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

Världsomspännande esofagusadenokarcinom (OAC) är en av de mest dödliga cancerformerna. Även vid icke-metastaserande sjukdom, när patienter behandlas med neoadjuvant kemoradioterapi (nCRT) och en kirurgisk resektion, lider cirka 50 % av patienterna av återkommande sjukdom som är förknippad med en dålig prognos. Medan 23% av OACs har ett fullständigt histopatologiskt svar efter nCRT, saknar 18-35% någon effekt av nCRT. Tidigare har vi identifierat att ett fullständigt patologiskt svar på nCRT är associerat med en aktiv tumörimmun mikromiljö (TIME) kännetecknad av höga intratumorala T-cellnivåer och ett högre CD3:CD163-förhållande.

För att förbättra responsen på nCRT måste vi identifiera och rikta in oss på de mekanismer som OAC använder för att undertrycka TIME. Med hjälp av rumslig transkriptomik för att identifiera skillnader mellan OAC med en T-celldominant och en T-cell-exkluderad mikromiljö, identifierade vi fettsyraoxidation (FAO) som ett centralt inslag i T-cells låga OAC (opublicerade data). Detta är en intressant observation eftersom lipidmetabolism är starkt associerad med en immunsuppressiv mikromiljö. Metabolisk omprogrammering av läkemedel som metformin har visat sig vara en lovande strategi för att återaktivera antitumörimmunsvaret i andra cancertyper.

Under det senaste decenniet har metformin associerats med en gynnsam effekt vid cancerbehandling eftersom det har visat sig minska risken för olika cancertyper hos diabetespatienter. På senare tid har metforminbehandling visat sig öka antalet CD8+-tumörinfiltrerande lymfocyter genom att förhindra apoptos av dessa lymfocyter vid cancer såsom esofagus skivepitelcancer. Dessutom kan metformin minska M2-liknande makrofagpolarisering på grund av förändringar i cytokinuttryck i cancerceller och därigenom stimulera en mer pro-inflammatorisk TID. I denna studie vill vi undersöka effekten av metformin på TIME hos patienter med OACs som använder tumörbiopsier före och efter behandling före nCRT.

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Beräknad)

14

Fas

  • Fas 2

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studiekontakt

Studieorter

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

  • Vuxen
  • Äldre vuxen

Tar emot friska volontärer

Nej

Beskrivning

Inklusionskriterier:

  • Kirurgiskt resektabelt (<T4b, N0 eller N+, M0), och histologiskt bevisat adenokarcinom i matstrupen eller gastro-esofageal junction planerar att genomgå neoadjuvant kemoradioterapi.
  • Vuxna patienter (ålder ≥ 18 år).
  • ECOG prestandastatus 0 eller 1 (jfr. Bilaga A).

  • Adekvata hematologiska, njur- och leverfunktioner definieras som:

    • Absolut antal neutrofiler ≥ 1,5 x 10^9/L
    • Blodplättar ≥ 100 x 10^9/L
    • Hemoglobin ≥ 5,6 mmol
    • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x övre normalgräns
    • Kreatininclearance (Cockroft) > 30 ml/min
  • Patienter måste vara villiga att genomgå två endoskopier i utredningssyfte.
  • Skriftligt, frivilligt informerat samtycke.
  • Patienterna ska vara tillgängliga för uppföljning och ledning i behandlingscentralen

Uteslutningskriterier:

  • Patienter med diagnosen diabetes mellitus typ 1 eller 2 som får antidiabetiska läkemedel.
  • Patienter ordinerade metformin eller annat antidiabetesläkemedel av någon anledning.
  • Patienter som är allergiska eller intoleranta mot metformin.
  • Överdriven alkoholkonsumtion.
  • Användning av OCT1/OCT2-hämmare (t.ex. verapamil, cimetidin, dolutegravir, isavuonazol, trimetoprim, vandetanib, crizotinib och Olaparib).
  • Användning av OCT1/OCT2-inducerare (t.ex. rifampicine).
  • Användning av immunsuppressiv medicin (kortikosteroider, ciklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, cyklofosfamid).
  • Tidigare systemisk terapi eller strålbehandling på matstrupen.
  • Svårt nedsatt njurfunktion (CLcr ≤ 30 ml/min).
  • Tidigare (inom 5 år) eller nuvarande anamnes av malignitet, annat än inträdesdiagnos som stör prognosen för matstrupscancer.
  • Tidigare systemisk behandling för andra former av cancer under det senaste halvåret.
  • Patienter med tidigare allogen stamcells- eller solida organtransplantation
  • Graviditet (positivt serumgraviditetstest), planering att bli gravid och amning.
  • Kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom (inklusive hjärtinfarkt, instabil angina, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, allvarlig okontrollerad hjärtarytmi) som utesluter större operationer.
  • Lungfibros, aktiv, icke-infektiös pneumonit och/eller allvarligt nedsatt lungfunktion som utesluter större operationer och/eller strålning.
  • Allvarligt underliggande medicinskt tillstånd som skulle försämra patientens förmåga att få den planerade behandlingen, inklusive tidigare allergiska reaktioner mot läkemedel som innehåller Cremophor, såsom teniposid eller ciklosporin.
  • Demens eller förändrad mental status som skulle förbjuda förståelse och ge av informerat samtycke.

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Behandling
  • Tilldelning: N/A
  • Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
  • Maskning: Ingen (Open Label)

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Experimentell: Metformin
1000 mg (två gånger om dagen 500 mg) metformin oralt kommer att administreras under en 2-veckorsperiod. Detta följs av standardvården, som är neoadjuvant kemoradioterapi, som involverar paklitaxel (50 mg/m2), karboplatin (AUC=2) och strålbehandling (23 x 1,8 Gy under fem veckor) följt av kirurgisk resektion.
Läkemedel: Metformin
Två gånger om dagen 500 mg metfomrin oralt (1000 mg/dag) under en 2-veckorsperiod.
Andra namn:
  • Glucient

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
aktivering av tumörens immunmikromiljö efter två veckors metforminbehandling.
Tidsram: vid inskrivning och i slutet av metforminbehandling vid 2 veckor.
Aktivering av tumörens immunmikromiljö mätt med M2 till M1 polarisering, CD8 intratumoral T-cellsinfiltration och en ökning av förhållandet CD3 till CD163 vid jämförelse av tumörbiopsier från före och efter behandling.
vid inskrivning och i slutet av metforminbehandling vid 2 veckor.

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Tolerabilitet och toxicitet av metformin
Tidsram: Från behandlingsstart till avslutad behandling vid 7 veckor.
Biverkningar baserade på gemensamma toxicitetskriterier för biverkningar
Från behandlingsstart till avslutad behandling vid 7 veckor.
Metabolisk förändring av cancerceller med SCENITH-analys.
Tidsram: vid inskrivning och i slutet av metforminbehandling vid 2 veckor
För att avgöra om SCENITH kan användas för att analysera förändringen i metaboliskt tillstånd.
vid inskrivning och i slutet av metforminbehandling vid 2 veckor
Patologiskt svar
Tidsram: Efter operation, cirka 16 veckor efter inskrivning.
Enligt Mandard-kriterierna.
Efter operation, cirka 16 veckor efter inskrivning.
Progressionsfri överlevnad (PFS).
Tidsram: 60 månader
Bedöm PFS för patienter i studien
60 månader
Total överlevnad (OS)
Tidsram: 60 månader
Bestäm total överlevnad för patienter i studien
60 månader

Andra resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Cytokinfrisättningsprofil mätt i serum före och efter metforminbehandling.
Tidsram: 20 månader
Bestäm förändringar i cytokinuttryck i serum före och efter metforminbehandling.
20 månader
förändringar i ctDNA i patientplasma före och efter metforminbehandling.
Tidsram: 20 månader
Att utvärdera förändringar i närvaro av cirkulerande tumör-DNA (ctDNA) extraherat från patientplasma och deras korrelation med patologisk respons och överlevnad.
20 månader
Kan metformin inducera en metabolisk switch i makrofager, T-celler och cancerceller.
Tidsram: 20 månader
Användning av encellig RNA-sekvensering eller SCENITH-analys.
20 månader
Förändring i undergrupper i perifera mononukleära blodceller (PMBC) efter metforminbehandling.
Tidsram: 20 månader
Detekteras förändringarna i tumörens immunmikromiljö också i subgrupper av perifera mononukleära blodceller (PBMC) som tas vid samma tidpunkter.
20 månader
Etablera immuncellsamkulturer med primära tumörceller och undersök cellinteraktioner och antitumörsvar i närvaro av metformin.
Tidsram: 20 månader
Etablera samkulturer av autologa immunceller med primära tumörceller för att undersöka interaktioner mellan immunceller och tumörceller och anti-tumörsvar i närvaro av metformin.
20 månader

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

Amsterdam UMC, location VUmc

Samarbetspartners

Cancer Center Amsterdam Research Foundation

Utredare

  • Huvudutredare: Sarah Derks, MD PhD, Amsterdam UMC, location VUmc
  • Huvudutredare: Hanneke W.M. van Laarhoven, MD, PhD, Amsterdam UMC, location VUmc

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart (Faktisk)

9 mars 2025

Primärt slutförande (Beräknad)

1 december 2026

Avslutad studie (Beräknad)

1 december 2030

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

5 november 2024

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

11 november 2024

Första postat (Faktisk)

14 november 2024

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)

10 juli 2025

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

9 juli 2025

Senast verifierad

1 juli 2025

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Nyckelord

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • 2024.0935
  • 2024-511626-30-00 (Ctis)

Plan för individuella deltagardata (IPD)

Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?

OBESLUTSAM

IPD-planbeskrivning

Det är obestämt.

Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument

Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt

Ja

Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt

Nej

produkt tillverkad i och exporterad från U.S.A.

Ja

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Prenumerera