Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Metformin som en metabolsk intervensjon i esophageal adenokarsinomer for å forbedre responsen på neoadjuvant kjemoradioterapi (MEMENTO)

9. juli 2025 oppdatert av: Sarah Derks, Amsterdam UMC, location VUmc

Metformin som en metabolsk intervensjon i esophageal adenokarsinomer for å forbedre responsen på neoadjuvant kjemoradioterapi.

Hovedmålet med denne studien er å undersøke om to ukers metforminbehandling kan aktivere tumormikromiljøet hos pasienter med stadium II og III øsofagusadenokarsinom.

Studieoversikt

Status

Rekruttering

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Verdensomspennende øsofagusadenokarsinom (OAC) er en av de mest dødelige kreftformene. Selv ved ikke-metastatisk sykdom, når pasienter behandles med neoadjuvant kjemoradioterapi (nCRT) og en kirurgisk reseksjon, lider rundt 50 % av pasientene av tilbakevendende sykdom som er assosiert med dårlig prognose. Mens 23% av OAC-er har en fullstendig histopatologisk respons etter nCRT, mangler 18-35% noen effekt av nCRT. Tidligere har vi identifisert at en fullstendig patologisk respons på nCRT er assosiert med et aktivt tumorimmunmikromiljø (TIME) preget av høye intratumorale T-cellenivåer og et høyere CD3:CD163-forhold.

For å forbedre responsen på nCRT må vi identifisere og målrette mekanismene OAC-er bruker for å undertrykke TIME. Ved å bruke romlig transkriptomikk for å identifisere forskjeller mellom OAC-er med et T-celledominant og et T-celle-ekskludert mikromiljø, identifiserte vi fettsyreoksidasjon (FAO) som sentralt trekk ved T-celle-lav OAC (upubliserte data). Dette er en interessant observasjon ettersom lipidmetabolisme er sterkt assosiert med et immunsuppressivt mikromiljø. Metabolsk omprogrammering av medikamenter som metformin har vist seg å være en lovende strategi for å reaktivere antitumor-immunresponsen i andre krefttyper.

I løpet av det siste tiåret har metformin blitt assosiert med en gunstig effekt i kreftbehandling, da det har vist seg å redusere risikoen for ulike krefttyper hos diabetespasienter. Nyere har metforminbehandling vist seg å øke antallet CD8+ tumorinfiltrerende lymfocytter ved å forhindre apoptose av disse lymfocyttene i kreft som esophageal plateepitelkarsinomer. I tillegg kan metformin redusere M2-lignende makrofagpolarisering på grunn av endringer i cytokinekspresjon i kreftceller og derved stimulere en mer pro-inflammatorisk TID. I denne studien ønsker vi å undersøke effekten av metformin på TIME hos pasienter med OACs ved bruk av tumorbiopsier før og etter behandling før nCRT.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Antatt)

14

Fase

  • Fase 2

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiekontakt

Studiesteder

  • Nederland
      • Amsterdam, Nederland
        • Har ikke rekruttert ennå
        • Amsterdam UMC
        • Ta kontakt med:
      • Amsterdam, Nederland

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

  • Voksen
  • Eldre voksen

Tar imot friske frivillige

Nei

Beskrivelse

Inkluderingskriterier:

  • Kirurgisk resektabel (<T4b, N0 eller N+, M0), og histologisk påvist adenokarsinom i spiserøret eller gastro-øsofageal-krysset planlegger å gjennomgå neoadjuvant kjemoradioterapi.
  • Voksne pasienter (alder ≥ 18 år).
  • ECOG ytelsesstatus 0 eller 1 (jf. Vedlegg A).

  • Tilstrekkelige hematologiske, nyre- og leverfunksjoner definert som:

    • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1,5 x 10^9/L
    • Blodplater ≥ 100 x 10^9/L
    • Hemoglobin ≥ 5,6 mmol
    • Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense
    • Kreatininclearance (Cockroft) > 30 ml/min
  • Pasienter må være villige til å gjennomgå to endoskopier for undersøkelsesformål.
  • Skriftlig, frivillig informert samtykke.
  • Pasientene skal være tilgjengelige for oppfølging og ledelse i behandlingssenteret

Ekskluderingskriterier:

  • Pasienter diagnostisert med diabetes mellitus type 1 eller 2 som får antidiabetiske legemidler.
  • Pasienter foreskrevet metformin eller et annet antidiabetisk legemiddel uansett grunn.
  • Pasienter som er allergiske eller intolerante overfor metformin.
  • Overdreven alkoholforbruk.
  • Bruk av OCT1/OCT2-hemmere (f.eks. verapamil, cimetidin, dolutegravir, isavuonazol, trimetoprim, vandetanib, crizotinib og Olaparib).
  • Bruk av OCT1/OCT2-induktorer (f.eks. rifampicin).
  • Bruk av immundempende medisiner (kortikosteroider, ciklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, cyklofosfamid).
  • Tidligere systemisk terapi eller strålebehandling på spiserøret.
  • Alvorlig nedsatt nyrefunksjon (CLcr ≤ 30 ml/min).
  • Tidligere (innen 5 år) eller nåværende historie med malignitet annet enn inngangsdiagnose som forstyrrer prognosen for esophageal cancer.
  • Tidligere systemisk behandling for andre former for kreft i løpet av de siste seks månedene.
  • Pasienter med tidligere allogen stamcelle- eller solidorgantransplantasjon
  • Graviditet (positiv serumgraviditetstest), planlegger å bli gravid og amming.
  • Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom (inkludert hjerteinfarkt, ustabil angina, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, alvorlig ukontrollert hjertearytmi) som utelukker større kirurgi.
  • Lungefibrose, aktiv, ikke-infeksiøs lungebetennelse og/eller alvorlig svekket lungefunksjon som utelukker større operasjoner og/eller stråling.
  • Alvorlig underliggende medisinsk tilstand som vil svekke pasientens evne til å motta den planlagte behandlingen, inkludert tidligere allergiske reaksjoner på legemidler som inneholder Cremophor, som teniposid eller ciklosporin.
  • Demens eller endret mental status som ville hindre forståelse og gi av informert samtykke.

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: N/A
  • Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: Metformin
1000 mg (to ganger daglig 500 mg) metformin oralt vil bli administrert i løpet av en 2-ukers periode. Deretter følger standardbehandlingen, som er neoadjuvant kjemoradioterapi, som involverer paklitaksel (50 mg/m2), karboplatin (AUC=2) og strålebehandling (23 x 1,8 Gy over fem uker) etterfulgt av kirurgisk reseksjon.
Legemiddel: Metformin
To ganger daglig 500 mg metfomrin oralt (1000 mg/dag) i løpet av en 2-ukers periode.
Andre navn:
  • Glucient

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
aktivering av tumorimmunmikromiljøet etter to ukers metforminbehandling.
Tidsramme: ved påmelding og ved avslutning av metforminbehandling ved 2 uker.
Aktivering av tumorimmunmikromiljøet målt ved M2 til M1 polarisering, CD8 intratumoral T-celle infiltrasjon og en økning av CD3 til CD163 ratio når man sammenligner tumorbiopsier fra før og etter behandling.
ved påmelding og ved avslutning av metforminbehandling ved 2 uker.

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Tolerabilitet og toksisitet av metformin
Tidsramme: Fra behandlingsstart til behandlingsslutt ved 7 uker.
Bivirkninger basert på vanlige toksisitetskriterier for bivirkninger
Fra behandlingsstart til behandlingsslutt ved 7 uker.
Metabolsk endring av kreftceller med SCENITH-analyse.
Tidsramme: ved påmelding og ved avslutning av metforminbehandling ved 2 uker
For å bestemme om SCENITH kan brukes til å analysere endringen i metabolsk tilstand.
ved påmelding og ved avslutning av metforminbehandling ved 2 uker
Patologisk respons
Tidsramme: Etter operasjon, ca. 16 uker etter innskriving.
I henhold til Mandard-kriteriene.
Etter operasjon, ca. 16 uker etter innskriving.
Progresjonsfri overlevelse (PFS).
Tidsramme: 60 måneder
Vurder PFS til pasienter i studien
60 måneder
Total overlevelse (OS)
Tidsramme: 60 måneder
Bestem total overlevelse av pasienter i studien
60 måneder

Andre resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Cytokinfrigjøringsprofil målt i serum før og etter metforminbehandling.
Tidsramme: 20 måneder
Bestem endringer i cytokinekspresjon i serum før og etter metforminbehandling.
20 måneder
endringer i ctDNA i pasientplasma før og etter metforminbehandling.
Tidsramme: 20 måneder
For å evaluere endringer i nærvær av sirkulerende tumor-DNA (ctDNA) ekstrahert fra pasientplasma og deres korrelasjon med patologisk respons og overlevelse.
20 måneder
Kan metformin indusere en metabolsk veksling i makrofager, T-celler og kreftceller.
Tidsramme: 20 måneder
Ved hjelp av enkeltcelle RNA-sekvensering eller SCENITH-analyse.
20 måneder
Endring i undergrupper i perifere mononukleære blodceller (PMBC) etter metforminbehandling.
Tidsramme: 20 måneder
Er endringene i tumorimmunmikromiljøet også oppdaget i undergrupper av mononukleære celler fra perifert blod (PBMC) tatt på samme tidspunkt.
20 måneder
Etabler immuncelle-kokulturer med primære tumorceller og undersøk celleinteraksjoner og antitumorresponser i nærvær av metformin.
Tidsramme: 20 måneder
Etabler autologe immuncelle-kokulturer med primære tumorceller for å undersøke immuncelle-tumorcelle-interaksjoner og anti-tumorresponser i nærvær av metformin.
20 måneder

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

Amsterdam UMC, location VUmc

Samarbeidspartnere

Cancer Center Amsterdam Research Foundation

Etterforskere

  • Hovedetterforsker: Sarah Derks, MD PhD, Amsterdam UMC, location VUmc
  • Hovedetterforsker: Hanneke W.M. van Laarhoven, MD, PhD, Amsterdam UMC, location VUmc

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

9. mars 2025

Primær fullføring (Antatt)

1. desember 2026

Studiet fullført (Antatt)

1. desember 2030

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

5. november 2024

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

11. november 2024

Først lagt ut (Faktiske)

14. november 2024

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

10. juli 2025

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

9. juli 2025

Sist bekreftet

1. juli 2025

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • 2024.0935
  • 2024-511626-30-00 (Ctis)

Plan for individuelle deltakerdata (IPD)

Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?

UBESLUTTE

IPD-planbeskrivelse

Det er ikke bestemt.

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Ja

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

produkt produsert i og eksportert fra USA

Ja

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Abonnere