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Metformine comme intervention métabolique dans les adénocarcinomes de l'œsophage pour améliorer la réponse à la chimioradiothérapie néoadjuvante (MEMENTO)

9 juillet 2025 mis à jour par: Sarah Derks, Amsterdam UMC, location VUmc

Metformine comme intervention métabolique dans les adénocarcinomes de l'œsophage pour améliorer la réponse à la chimioradiothérapie néoadjuvante.

L'objectif principal de cette étude est de déterminer si deux semaines de traitement par la metformine peuvent activer le microenvironnement tumoral chez les patients atteints d'adénocarcinomes œsophagiens de stade II et III.

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

L'adénocarcinome de l'œsophage (OAC) dans le monde est l'un des cancers les plus mortels. Même en cas de maladie non métastatique, lorsque les patients sont traités par chimioradiothérapie néoadjuvante (nCRT) et par résection chirurgicale, environ 50 % des patients souffrent d'une maladie récurrente associée à un mauvais pronostic. Alors que 23 % des OAC ont une réponse histopathologique complète après la nCRT, 18 à 35 % n'ont aucun effet de la nCRT. Auparavant, nous avons identifié qu'une réponse pathologique complète au nCRT est associée à un microenvironnement immunitaire tumoral actif (TIME) caractérisé par des niveaux élevés de lymphocytes T intratumoraux et un rapport CD3: CD163 plus élevé.

Pour améliorer la réponse au nCRT, nous devons identifier et cibler les mécanismes utilisés par les OAC pour supprimer le TIME. En utilisant la transcriptomique spatiale pour identifier les différences entre les OAC avec un microenvironnement à cellules T dominant et excluant les cellules T, nous avons identifié l'oxydation des acides gras (FAO) comme caractéristique centrale des OAC faibles en cellules T (données non publiées). Il s’agit d’une observation intéressante car le métabolisme des lipides est fortement associé à un microenvironnement immunosuppresseur. La reprogrammation métabolique par des médicaments tels que la metformine s'est révélée être une stratégie prometteuse pour réactiver la réponse immunitaire antitumorale dans d'autres types de cancer.

Au cours de la dernière décennie, la metformine a été associée à un effet bénéfique dans le traitement du cancer, car elle diminue le risque de divers types de cancer chez les patients diabétiques. Plus récemment, il a été démontré que le traitement par la metformine augmente le nombre de lymphocytes CD8+ infiltrant les tumeurs en empêchant l'apoptose de ces lymphocytes dans des cancers tels que les carcinomes épidermoïdes de l'œsophage. De plus, la metformine peut réduire la polarisation des macrophages de type M2 en raison de modifications de l'expression des cytokines dans les cellules cancéreuses et ainsi stimuler un TEMPS plus pro-inflammatoire. Dans cette étude, nous souhaitons étudier l'effet de la metformine sur le TIME chez les patients atteints d'OAC utilisant des biopsies tumorales avant et après le traitement avant le nCRT.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

14

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Lieux d'étude

  • Pays-Bas
      • Amsterdam, Pays-Bas
        • Pas encore de recrutement
        • Amsterdam UMC
        • Contact:
      • Amsterdam, Pays-Bas

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

  • Adulte
  • Adulte plus âgé

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critères d'intégration :

  • Adénocarcinome chirurgical résécable (<T4b, N0 ou N+, M0) et histologiquement prouvé de l'œsophage ou de la jonction gastro-œsophagienne prévoyant de subir une chimioradiothérapie néoadjuvante.
  • Patients adultes (âge ≥ 18 ans).
  • Statut de performance ECOG 0 ou 1 (cf. Annexe A).

  • Fonctions hématologiques, rénales et hépatiques adéquates définies comme :

    • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L
    • Plaquettes ≥ 100 x 10^9/L
    • Hémoglobine ≥ 5,6 mmol
    • Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure normale
    • Clairance de la créatinine (Cockroft) > 30 ml/min
  • Les patients doivent être prêts à subir deux endoscopies à des fins expérimentales.
  • Consentement éclairé écrit et volontaire.
  • Les patients doivent être accessibles pour le suivi et la prise en charge au centre de traitement

Critères d'exclusion :

  • Patients diagnostiqués avec un diabète sucré de type 1 ou 2 recevant des médicaments antidiabétiques.
  • Les patients se sont vu prescrire de la metformine ou un autre médicament antidiabétique pour quelque raison que ce soit.
  • Patients allergiques ou intolérants à la metformine.
  • Consommation excessive d'alcool.
  • Utilisation d'inhibiteurs OCT1/OCT2 (par ex. vérapamil, cimétidine, dolutégravir, isavuonazole, triméthoprime, vandétanib, crizotinib et Olaparib).
  • Utilisation d'inducteurs OCT1/OCT2 (par ex. rifampicine).
  • Utilisation de médicaments immunosuppresseurs (corticostéroïdes, cyclosporine, tacrolimus, sirolimus, évérolimus, cyclophosphamide).
  • Traitement systémique antérieur ou radiothérapie de l'œsophage.
  • Insuffisance rénale sévère (CLcr ≤ 30 ml/min).
  • Antécédents passés (dans les 5 ans) ou actuels de tumeur maligne autre que le diagnostic d'entrée interférant avec le pronostic du cancer de l'œsophage.
  • Traitement systémique antérieur pour d’autres formes de cancer au cours des six derniers mois.
  • Patients ayant déjà subi une greffe de cellules souches allogéniques ou d'organes solides
  • Grossesse (test de grossesse sérique positif), projet de grossesse et allaitement.
  • Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (y compris infarctus du myocarde, angor instable, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, arythmie cardiaque grave incontrôlée) excluant une intervention chirurgicale majeure.
  • Fibrose pulmonaire, pneumopathie active non infectieuse et/ou fonction pulmonaire gravement altérée excluant une intervention chirurgicale majeure et/ou une radiothérapie.
  • Problème médical sous-jacent grave qui pourrait altérer la capacité du patient à recevoir le traitement prévu, y compris des réactions allergiques antérieures à des médicaments contenant du Cremophor, tels que le téniposide ou la cyclosporine.
  • Démence ou altération de l'état mental qui empêcherait la compréhension et le consentement éclairé.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Metformine
1 000 mg (2 fois par jour 500 mg) de metformine par voie orale seront administrés pendant une période de 2 semaines. Vient ensuite le traitement standard, qui est une chimioradiothérapie néoadjuvante, impliquant du paclitaxel (50 mg/m2), du carboplatine (ASC=2) et une radiothérapie (23 x 1,8 Gy sur cinq semaines) suivie d'une résection chirurgicale.
Médicament: Metformine
Deux fois par jour, 500 mg de metfomrine par voie orale (1 000 mg/jour) pendant 2 semaines.
Autres noms:
  • Gluant

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
activation du microenvironnement immunitaire tumoral après deux semaines de traitement à la metformine.
Délai: à l'inscription et à la fin du traitement par metformine à 2 semaines.
Activation du microenvironnement immunitaire tumoral mesurée par la polarisation M2 vers M1, l'infiltration intratumorale de lymphocytes T CD8 et une augmentation du rapport CD3 sur CD163 lors de la comparaison des biopsies tumorales avant et après le traitement.
à l'inscription et à la fin du traitement par metformine à 2 semaines.

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Tolérance et toxicité de la metformine
Délai: Du début du traitement à la fin du traitement à 7 semaines.
Événements indésirables basés sur les critères communs de toxicité pour les événements indésirables
Du début du traitement à la fin du traitement à 7 semaines.
Modification métabolique des cellules cancéreuses avec analyse SCENITH.
Délai: à l'inscription et à la fin du traitement par metformine à 2 semaines
Déterminer si SCENITH peut être utilisé pour analyser le changement de l'état métabolique.
à l'inscription et à la fin du traitement par metformine à 2 semaines
Réponse pathologique
Délai: Après la chirurgie, environ 16 semaines après l'inscription.
Selon les critères Mandard.
Après la chirurgie, environ 16 semaines après l'inscription.
Survie sans progression (PFS).
Délai: 60 mois
Évaluer la SSP des patients participant à l'étude
60 mois
Survie globale (OS)
Délai: 60 mois
Déterminer la survie globale des patients dans le cadre de l'étude
60 mois

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Profil de libération de cytokines mesuré dans le sérum avant et après le traitement par metformine.
Délai: 20 mois
Déterminer les changements dans l’expression des cytokines dans le sérum avant et après le traitement par metformine.
20 mois
modifications de l'ADNc dans le plasma du patient avant et après le traitement par la metformine.
Délai: 20 mois
Évaluer les changements dans la présence d'ADN tumoral circulant (ADNc) extrait du plasma du patient et leur corrélation avec la réponse pathologique et la survie.
20 mois
La metformine peut-elle induire un changement métabolique dans les macrophages, les cellules T et les cellules cancéreuses.
Délai: 20 mois
Utilisation du séquençage d’ARN unicellulaire ou de l’analyse SCENITH.
20 mois
Modification des sous-groupes de cellules mononucléées du sang périphérique (PMBC) après un traitement par metformine.
Délai: 20 mois
Les modifications du microenvironnement immunitaire tumoral sont-elles également détectées dans des sous-groupes de cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC) prélevées aux mêmes moments.
20 mois
Établir des co-cultures de cellules immunitaires avec des cellules tumorales primaires et étudier les interactions cellulaires et les réponses antitumorales en présence de metformine.
Délai: 20 mois
Établir des co-cultures de cellules immunitaires autologues avec des cellules tumorales primaires pour étudier les interactions entre cellules immunitaires et cellules tumorales et les réponses antitumorales en présence de metformine.
20 mois

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Amsterdam UMC, location VUmc

Collaborateurs

Cancer Center Amsterdam Research Foundation

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Sarah Derks, MD PhD, Amsterdam UMC, location VUmc
  • Chercheur principal: Hanneke W.M. van Laarhoven, MD, PhD, Amsterdam UMC, location VUmc

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

9 mars 2025

Achèvement primaire (Estimé)

1 décembre 2026

Achèvement de l'étude (Estimé)

1 décembre 2030

Dates d'inscription aux études

Première soumission

5 novembre 2024

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

11 novembre 2024

Première publication (Réel)

14 novembre 2024

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

10 juillet 2025

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

9 juillet 2025

Dernière vérification

1 juillet 2025

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 2024.0935
  • 2024-511626-30-00 (Ctis)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

INDÉCIS

Description du régime IPD

C'est indécis.

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

produit fabriqué et exporté des États-Unis.

Oui

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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