Metformina como intervenção metabólica em adenocarcinomas esofágicos para melhorar a resposta à quimiorradioterapia neoadjuvante (MEMENTO)
Metformina como intervenção metabólica em adenocarcinomas esofágicos para melhorar a resposta à quimiorradioterapia neoadjuvante.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
O adenocarcinoma esofágico (OAC) mundial é um dos cânceres mais mortais. Mesmo no caso de doença não metastática, quando os pacientes são tratados com quimiorradioterapia neoadjuvante (nCRT) e ressecção cirúrgica, cerca de 50% dos pacientes sofrem de doença recorrente que está associada a um mau prognóstico. Embora 23% dos ACO tenham uma resposta histopatológica completa após nCRT, 18-35% não apresentam qualquer efeito da nCRT. Anteriormente, identificamos que uma resposta patológica completa ao nCRT está associada a um microambiente imunológico tumoral ativo (TIME) caracterizado por altos níveis de células T intratumorais e uma maior proporção de CD3: CD163.
Para melhorar a resposta ao nCRT, precisamos identificar e direcionar os mecanismos que os OACs usam para suprimir o TIME. Usando transcriptômica espacial para identificar diferenças entre OACs com um microambiente dominante de células T e um microambiente excluído de células T, identificamos a oxidação de ácidos graxos (FAO) como característica central dos OACs com baixo teor de células T (dados não publicados). Esta é uma observação interessante, pois o metabolismo lipídico está fortemente associado a um microambiente imunossupressor. A reprogramação metabólica por medicamentos como a metformina demonstrou ser uma estratégia promissora para reativar a resposta imunitária antitumoral em outros tipos de cancro.
Ao longo da última década, a metformina tem sido associada a um efeito benéfico no tratamento do cancro, uma vez que demonstrou diminuir o risco de vários tipos de cancro em pacientes diabéticos. Mais recentemente, o tratamento com metformina demonstrou aumentar o número de linfócitos infiltrantes de tumores CD8+, prevenindo a apoptose destes linfócitos em cancros como os carcinomas de células escamosas do esófago. Além disso, a metformina pode reduzir a polarização de macrófagos semelhantes a M2 devido a alterações na expressão de citocinas nas células cancerígenas e, assim, estimular um TEMPO mais pró-inflamatório. Neste estudo, queremos investigar o efeito da metformina no TEMPO em pacientes com OACs usando biópsias tumorais pré e pós-tratamento antes do nCRT.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Kayla Brugman, Master of Medicine
- Número de telefone: +3120 44 45869
- E-mail: c.brugman@amsterdamumc.nl
Locais de estudo
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Amsterdam, Holanda
- Ainda não está recrutando
- Amsterdam UMC
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Contato:
- Kayla Brugman
- Número de telefone: +3120 44 45869
- E-mail: c.brugman@amsterdamumc.nl
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Amsterdam, Holanda
- Recrutamento
- Amsterdam UMC
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Contato:
- C.P. Brugman, MD
- Número de telefone: 02044445869
- E-mail: c.brugman@amsterdamumc.nl
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critérios de inclusão:
- Adenocarcinoma ressecável cirurgicamente (<T4b, N0 ou N+, M0) e histologicamente comprovado do esôfago ou junção gastroesofágica planejando ser submetido a quimiorradioterapia neoadjuvante.
- Pacientes adultos (idade ≥ 18 anos).
- Status de desempenho ECOG 0 ou 1 (cf. Apêndice A).
Funções hematológicas, renais e hepáticas adequadas definidas como:
- Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 10^9/L
- Plaquetas ≥ 100 x 10^9/L
- Hemoglobina ≥ 5,6 mmol
- Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior normal
- Depuração de creatinina (Cockroft) > 30 ml/min
- Os pacientes devem estar dispostos a se submeter a duas endoscopias para fins de investigação.
- Consentimento informado voluntário e escrito.
- Os pacientes devem estar acessíveis para acompanhamento e gerenciamento no centro de tratamento
Critérios de exclusão:
- Pacientes com diagnóstico de diabetes mellitus tipo 1 ou 2 em uso de medicamentos antidiabéticos.
- Os pacientes prescreveram metformina ou outro medicamento antidiabético por qualquer motivo.
- Pacientes alérgicos ou intolerantes à metformina.
- Consumo excessivo de álcool.
- O uso de inibidores de OCT1/OCT2 (por ex. verapamil, cimetidina, dolutegravir, isavuonazol, trimetoprima, vandetanibe, crizotinibe e olaparibe).
- Uso de indutores OCT1/OCT2 (por exemplo rifampicina).
- Uso de medicação imunossupressora (corticosteroides, ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus, ciclofosfamida).
- Terapia sistêmica prévia ou radioterapia no esôfago.
- Insuficiência renal grave (CLcr ≤ 30 ml/min).
- História passada (dentro de 5 anos) ou atual de malignidade diferente do diagnóstico de entrada interferindo no prognóstico de câncer de esôfago.
- Terapia sistêmica anterior para outras formas de câncer nos últimos seis meses.
- Pacientes com transplante alogênico prévio de células-tronco ou órgãos sólidos
- Gravidez (teste sérico de gravidez positivo), planejamento de engravidar e lactação.
- Doença cardiovascular clinicamente significativa (incluindo enfarte do miocárdio, angina instável, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, arritmia cardíaca grave não controlada) impedindo cirurgia de grande porte.
- Fibrose pulmonar, pneumonite ativa e não infecciosa e/ou função pulmonar gravemente comprometida, impedindo cirurgia de grande porte e/ou radiação.
- Condição médica subjacente grave que possa prejudicar a capacidade do paciente de receber o tratamento planejado, incluindo reações alérgicas anteriores a medicamentos contendo Cremophor, como teniposido ou ciclosporina.
- Demência ou alteração do estado mental que proíba a compreensão e o consentimento informado.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Metformina
1000 mg (500 mg duas vezes ao dia) de metformina por via oral serão administrados durante um período de 2 semanas.
Isto é seguido pelo tratamento padrão, que é a quimiorradioterapia neoadjuvante, envolvendo paclitaxel (50 mg/m2), carboplatina (AUC=2) e radioterapia (23 x 1,8 Gy durante cinco semanas) seguida de ressecção cirúrgica.
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Duas vezes ao dia, 500 mg de metfomrina por via oral (1000 mg/dia) durante um período de 2 semanas.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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ativação do microambiente imunológico do tumor após duas semanas de tratamento com metformina.
Prazo: na inscrição e no final do tratamento com metformina em 2 semanas.
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Ativação do microambiente imunológico tumoral medida pela polarização M2 para M1, infiltração intratumoral de células T CD8 e aumento da proporção CD3 para CD163 ao comparar biópsias tumorais antes e depois do tratamento.
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na inscrição e no final do tratamento com metformina em 2 semanas.
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Tolerabilidade e toxicidade da metformina
Prazo: Desde o início do tratamento até o final do tratamento em 7 semanas.
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Eventos adversos baseados em critérios comuns de toxicidade para eventos adversos
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Desde o início do tratamento até o final do tratamento em 7 semanas.
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Alteração metabólica de células cancerígenas com análise SCENITH.
Prazo: na inscrição e no final do tratamento com metformina em 2 semanas
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Para determinar se o SCENITH pode ser usado para avaliar a mudança no estado metabólico.
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na inscrição e no final do tratamento com metformina em 2 semanas
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Resposta patológica
Prazo: Após a cirurgia, aproximadamente 16 semanas após a inscrição.
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De acordo com os critérios Mandard.
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Após a cirurgia, aproximadamente 16 semanas após a inscrição.
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Sobrevivência livre de progressão (PFS).
Prazo: 60 meses
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Avalie a PFS dos pacientes no estudo
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60 meses
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Sobrevivência global (SG)
Prazo: 60 meses
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Determinar a sobrevida global dos pacientes no estudo
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60 meses
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Perfil de liberação de citocinas medido no soro antes e depois do tratamento com metformina.
Prazo: 20 meses
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Determine as alterações na expressão de citocinas no soro antes e depois do tratamento com metformina.
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20 meses
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alterações no ctDNA no plasma do paciente antes e depois do tratamento com metformina.
Prazo: 20 meses
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Avaliar alterações na presença de DNA tumoral circulante (ctDNA) extraído do plasma do paciente e sua correlação com resposta patológica e sobrevida.
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20 meses
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A metformina pode induzir uma mudança metabólica em macrófagos, células T e células cancerígenas.
Prazo: 20 meses
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Usando sequenciamento de RNA de célula única ou análise SCENITH.
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20 meses
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Alteração nos subgrupos de células mononucleares do sangue periférico (PMBCs) após tratamento com metformina.
Prazo: 20 meses
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As alterações no microambiente imunológico do tumor também são detectadas em subgrupos de células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) coletadas nos mesmos momentos.
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20 meses
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Estabelecer co-culturas de células imunes com células tumorais primárias e investigar as interações celulares e respostas antitumorais na presença de metformina.
Prazo: 20 meses
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Estabelecer co-culturas de células imunes autólogas com células tumorais primárias para investigar interações entre células imunes e células tumorais e respostas antitumorais na presença de metformina.
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20 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Sarah Derks, MD PhD, Amsterdam UMC, location VUmc
- Investigador principal: Hanneke W.M. van Laarhoven, MD, PhD, Amsterdam UMC, location VUmc
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Neoplasias por local
- Neoplasias
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias gastrointestinais
- Neoplasias do Aparelho Digestivo
- Doenças do aparelho digestivo
- Doenças Gastrointestinais
- Neoplasias de Cabeça e Pescoço
- Neoplasias Glandulares e Epiteliais
- Doenças Esofágicas
- Carcinoma
- Neoplasias Esofágicas
- Adenocarcinoma
- Efeitos fisiológicos das drogas
- Agentes hipoglicemiantes
- Metformina
Outros números de identificação do estudo
- 2024.0935
- 2024-511626-30-00 (Ctis)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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