Metformin jako metabolická intervence u adenokarcinomů jícnu ke zlepšení odpovědi na neoadjuvantní chemoradioterapii (MEMENTO)
Metformin jako metabolická intervence u adenokarcinomů jícnu ke zlepšení odpovědi na neoadjuvantní chemoradioterapii.
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
Celosvětový adenokarcinom jícnu (OAC) je jednou z nejsmrtelnějších rakovin. I v případě nemetastatického onemocnění, kdy jsou pacienti léčeni neoadjuvantní chemoradioterapií (nCRT) a chirurgickou resekcí, trpí kolem 50 % pacientů recidivujícím onemocněním, které je spojeno se špatnou prognózou. Zatímco 23 % OAC má kompletní histopatologickou odpověď po nCRT, 18–35 % postrádá jakýkoli účinek nCRT. Dříve jsme identifikovali, že kompletní patologická odpověď na nCRT je spojena s aktivním mikroprostředím imunitního systému (TIME) charakterizovaným vysokými intratumorálními hladinami T buněk a vyšším poměrem CD3:CD163.
Abychom zlepšili odezvu na nCRT, musíme identifikovat a zaměřit se na mechanismy, které OAC používají k potlačení TIME. Pomocí prostorové transkriptomiky k identifikaci rozdílů mezi OAC s dominantním T lymfocytem a mikroprostředím s vyloučením T lymfocytů jsme identifikovali oxidaci mastných kyselin (FAO) jako ústřední rys T lymfocytů s nízkým OAC (nepublikovaná data). To je zajímavé pozorování, protože metabolismus lipidů je silně spojen s imunosupresivním mikroprostředím. Metabolické přeprogramování pomocí léků, jako je metformin, se ukázalo jako slibná strategie k reaktivaci protinádorové imunitní odpovědi u jiných typů rakoviny.
V posledním desetiletí byl metformin spojován s příznivým účinkem při léčbě rakoviny, protože se ukázalo, že snižuje riziko různých typů rakoviny u diabetických pacientů. Novější léčba metforminem ukázala, že zvyšuje počet lymfocytů infiltrujících CD8+ tumor tím, že brání apoptóze těchto lymfocytů u rakoviny, jako jsou karcinomy dlaždicových buněk jícnu. Kromě toho může metformin snížit polarizaci makrofágů podobnou M2 v důsledku změn v expresi cytokinů v rakovinných buňkách, a tím stimulovat více prozánětlivý TIME. V této studii chceme zkoumat účinek metforminu na TIME u pacientů s OAC pomocí biopsií nádoru před a po léčbě před nCRT.
Typ studie
Zápis (Odhadovaný)
Fáze
- Fáze 2
Kontakty a umístění
Studijní kontakt
- Jméno: Kayla Brugman, Master of Medicine
- Telefonní číslo: +3120 44 45869
- E-mail: c.brugman@amsterdamumc.nl
Studijní místa
-
-
-
Amsterdam, Holandsko
- Zatím nenabíráme
- Amsterdam UMC
-
Kontakt:
- Kayla Brugman
- Telefonní číslo: +3120 44 45869
- E-mail: c.brugman@amsterdamumc.nl
-
Amsterdam, Holandsko
- Nábor
- Amsterdam UMC
-
Kontakt:
- C.P. Brugman, MD
- Telefonní číslo: 02044445869
- E-mail: c.brugman@amsterdamumc.nl
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
- Dospělý
- Starší dospělý
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria zahrnutí:
- Chirurgicky resekabilní (<T4b, N0 nebo N+, M0) a histologicky prokázaný adenokarcinom jícnu nebo gastroezofageální junkce plánující podstoupit neoadjuvantní chemoradioterapii.
- Dospělí pacienti (věk ≥ 18 let).
- Stav výkonu ECOG 0 nebo 1 (srov. Příloha A).
Adekvátní hematologické, renální a jaterní funkce definované jako:
- Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 x 10^9/l
- Krevní destičky ≥ 100 x 10^9/l
- Hemoglobin ≥ 5,6 mmol
- Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní normální hranice
- Clearance kreatininu (Cockroft) > 30 ml/min
- Pacienti musí být ochotni podstoupit dvě endoskopie pro účely výzkumu.
- Písemný, dobrovolný informovaný souhlas.
- Pacienti musí mít přístup ke sledování a řízení v léčebném centru
Kritéria vyloučení:
- Pacienti s diagnózou diabetes mellitus 1. nebo 2. typu užívající antidiabetika.
- Pacienti z jakéhokoli důvodu předepisovali metformin nebo jiné antidiabetikum.
- Pacienti s alergií nebo intolerancí na metformin.
- Nadměrná konzumace alkoholu.
- Použití inhibitorů OCT1/OCT2 (např. verapamil, cimetidin, dolutegravir, isavuonazol, trimethoprim, vandetanib, krizotinib a olaparib).
- Použití induktorů OCT1/OCT2 (např. rifampicin).
- Použití imunosupresivní medikace (kortikosteroidy, cyklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, cyklofosfamid).
- Předchozí systémová terapie nebo radioterapie na jícnu.
- Těžké poškození ledvin (CLcr ≤ 30 ml/min).
- Minulá (do 5 let) nebo současná anamnéza malignity jiná než vstupní diagnóza interferující s prognózou karcinomu jícnu.
- Předchozí systémová léčba jiných forem rakoviny v posledních šesti měsících.
- Pacienti s předchozí alogenní transplantací kmenových buněk nebo solidních orgánů
- Těhotenství (pozitivní těhotenský test v séru), plánování těhotenství a kojení.
- Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění (včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, symptomatického městnavého srdečního selhání, závažné nekontrolované srdeční arytmie) vylučující velký chirurgický výkon.
- Plicní fibróza, aktivní, neinfekční pneumonitida a/nebo vážně narušená funkce plic vylučující velký chirurgický zákrok a/nebo ozařování.
- Závažný základní zdravotní stav, který by narušil schopnost pacienta podstoupit plánovanou léčbu, včetně předchozích alergických reakcí na léky obsahující Cremophor, jako je teniposid nebo cyklosporin.
- Demence nebo změněný duševní stav, který by bránil porozumění a poskytnutí informovaného souhlasu.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: N/A
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Metformin
1000 mg (dvakrát denně 500 mg) metforminu perorálně bude podáváno během 2 týdnů.
Poté následuje standardní péče, kterou je neoadjuvantní chemoradioterapie zahrnující paklitaxel (50 mg/m2), karboplatinu (AUC=2) a radioterapii (23 x 1,8 Gy během pěti týdnů) s následnou chirurgickou resekcí.
|
Dvakrát denně 500 mg metfomrinu perorálně (1000 mg/den) po dobu 2 týdnů.
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
aktivace nádorového imunitního mikroprostředí po dvoutýdenní léčbě metforminem.
Časové okno: při zařazení a na konci léčby metforminem po 2 týdnech.
|
Aktivace nádorového imunitního mikroprostředí měřená polarizací M2 k M1, intratumorální infiltrací T buněk CD8 a zvýšením poměru CD3 k CD163 při srovnání biopsií nádoru před a po léčbě.
|
při zařazení a na konci léčby metforminem po 2 týdnech.
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Snášenlivost a toxicita metforminu
Časové okno: Od zahájení léčby do ukončení léčby v 7 týdnech.
|
Nežádoucí účinky na základě obecných kritérií toxicity pro nežádoucí účinky
|
Od zahájení léčby do ukončení léčby v 7 týdnech.
|
|
Metabolická změna rakovinných buněk s analýzou SCENITH.
Časové okno: při zařazení a na konci léčby metforminem po 2 týdnech
|
K určení, zda lze SCENITH použít k testování změny metabolického stavu.
|
při zařazení a na konci léčby metforminem po 2 týdnech
|
|
Patologická odpověď
Časové okno: Po operaci, přibližně 16 týdnů po zařazení.
|
Podle Mandardových kritérií.
|
Po operaci, přibližně 16 týdnů po zařazení.
|
|
Přežití bez progrese (PFS).
Časové okno: 60 měsíců
|
Zhodnoťte PFS pacientů v rámci studie
|
60 měsíců
|
|
Celkové přežití (OS)
Časové okno: 60 měsíců
|
Stanovte celkové přežití pacientů ve studii
|
60 měsíců
|
Další výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Profil uvolňování cytokinů měřený v séru před a po léčbě metforminem.
Časové okno: 20 měsíců
|
Stanovte změny v expresi cytokinů v séru před a po léčbě metforminem.
|
20 měsíců
|
|
změny ctDNA v plazmě pacienta před a po léčbě metforminem.
Časové okno: 20 měsíců
|
Vyhodnotit změny v přítomnosti cirkulující nádorové DNA (ctDNA) extrahované z plazmy pacienta a jejich korelaci s patologickou odpovědí a přežitím.
|
20 měsíců
|
|
Může metformin navodit metabolickou změnu v makrofázích, T buňkách a rakovinných buňkách.
Časové okno: 20 měsíců
|
Použití jednobuněčného sekvenování RNA nebo analýzy SCENITH.
|
20 měsíců
|
|
Změna v podskupinách mononukleárních buněk periferní krve (PMBC) po léčbě metforminem.
Časové okno: 20 měsíců
|
Jsou změny nádorového imunitního mikroprostředí také detekovány v podskupinách mononukleárních buněk periferní krve (PBMC) odebraných ve stejných časových bodech?
|
20 měsíců
|
|
Vytvořte společné kultury imunitních buněk s primárními nádorovými buňkami a prozkoumejte buněčné interakce a protinádorové reakce v přítomnosti metforminu.
Časové okno: 20 měsíců
|
Vytvořte autologní společné kultury imunitních buněk s primárními nádorovými buňkami, abyste prozkoumali interakce imunitní buňka-nádorová buňka a protinádorové reakce v přítomnosti metforminu.
|
20 měsíců
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Sarah Derks, MD PhD, Amsterdam Umc, Location Vumc
- Vrchní vyšetřovatel: Hanneke W.M. van Laarhoven, MD, PhD, Amsterdam Umc, Location Vumc
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Odhadovaný)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Novotvary podle místa
- Novotvary
- Novotvary podle histologického typu
- Gastrointestinální novotvary
- Novotvary trávicího systému
- Nemoci trávicího systému
- Gastrointestinální onemocnění
- Novotvary hlavy a krku
- Novotvary, žlázové a epiteliální
- Nemoci jícnu
- Karcinom
- Novotvary jícnu
- Adenokarcinom
- Fyziologické účinky léků
- Hypoglykemická činidla
- Metformin
Další identifikační čísla studie
- 2024.0935
- 2024-511626-30-00 (Ctis)
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Popis plánu IPD
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
produkt vyrobený a vyvážený z USA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .