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Metformin als metabolische Intervention bei Adenokarzinomen der Speiseröhre zur Verbesserung des Ansprechens auf eine neoadjuvante Radiochemotherapie (MEMENTO)

9. Juli 2025 aktualisiert von: Sarah Derks, Amsterdam UMC, location VUmc

Metformin als metabolische Intervention bei Adenokarzinomen der Speiseröhre zur Verbesserung des Ansprechens auf eine neoadjuvante Radiochemotherapie.

Das Hauptziel dieser Studie besteht darin, zu untersuchen, ob eine zweiwöchige Metformin-Behandlung die Tumormikroumgebung bei Patienten mit ösophagealen Adenokarzinomen im Stadium II und III aktivieren kann.

Studienübersicht

Status

Rekrutierung

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Das weltweite Adenokarzinom der Speiseröhre (OAC) ist eine der tödlichsten Krebsarten. Selbst im Falle einer nicht metastasierten Erkrankung leiden etwa 50 % der Patienten unter der Behandlung mit neoadjuvanter Radiochemotherapie (nCRT) und einer chirurgischen Resektion an einer wiederkehrenden Erkrankung, die mit einer schlechten Prognose verbunden ist. Während 23 % der OAK nach nCRT eine vollständige histopathologische Reaktion zeigen, fehlt bei 18–35 % jegliche Wirkung der nCRT. Zuvor haben wir festgestellt, dass eine vollständige pathologische Reaktion auf nCRT mit einer aktiven Tumorimmunmikroumgebung (TIME) verbunden ist, die durch hohe intratumorale T-Zell-Spiegel und ein höheres CD3:CD163-Verhältnis gekennzeichnet ist.

Um die Reaktion auf nCRT zu verbessern, müssen wir die Mechanismen identifizieren und gezielt einsetzen, mit denen OACs die TIME unterdrücken. Mithilfe räumlicher Transkriptomik zur Identifizierung von Unterschieden zwischen OACs mit einer von T-Zellen dominierten und einer von T-Zellen ausgeschlossenen Mikroumgebung identifizierten wir die Fettsäureoxidation (FAO) als zentrales Merkmal von OACs mit niedrigem T-Zellen-Gehalt (unveröffentlichte Daten). Dies ist eine interessante Beobachtung, da der Lipidstoffwechsel stark mit einer immunsuppressiven Mikroumgebung verbunden ist. Die Neuprogrammierung des Stoffwechsels durch Medikamente wie Metformin hat sich als vielversprechende Strategie zur Reaktivierung der Anti-Tumor-Immunantwort bei anderen Krebsarten erwiesen.

Im letzten Jahrzehnt wurde Metformin mit einer positiven Wirkung bei der Krebsbehandlung in Verbindung gebracht, da gezeigt wurde, dass es das Risiko verschiedener Krebsarten bei Diabetikern senkt. In jüngerer Zeit hat die Behandlung mit Metformin gezeigt, dass sie die Anzahl der CD8+-tumorinfiltrierenden Lymphozyten erhöht, indem sie die Apoptose dieser Lymphozyten bei Krebsarten wie Plattenepithelkarzinomen der Speiseröhre verhindert. Darüber hinaus kann Metformin die M2-ähnliche Makrophagenpolarisierung aufgrund von Veränderungen in der Zytokinexpression in Krebszellen reduzieren und dadurch eine stärker proinflammatorische ZEIT stimulieren. In dieser Studie wollen wir die Wirkung von Metformin auf die TIME bei Patienten mit OACs anhand von Tumorbiopsien vor und nach der Behandlung vor einer nCRT untersuchen.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Geschätzt)

14

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

Studienorte

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

  • Erwachsene
  • Älterer Erwachsener

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Chirurgisch resektables (<T4b, N0 oder N+, M0) und histologisch gesichertes Adenokarzinom der Speiseröhre oder des gastroösophagealen Übergangs, bei dem eine neoadjuvante Radiochemotherapie geplant ist.
  • Erwachsene Patienten (Alter ≥ 18 Jahre).
  • ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1 (vgl. Anhang A).

  • Angemessene hämatologische, renale und hepatische Funktionen, definiert als:

    • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 10^9/L
    • Blutplättchen ≥ 100 x 10^9/L
    • Hämoglobin ≥ 5,6 mmol
    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x oberer Normalwert
    • Kreatinin-Clearance (Cockroft) > 30 ml/min
  • Die Patienten müssen bereit sein, sich zu Untersuchungszwecken zwei Endoskopien zu unterziehen.
  • Schriftliche, freiwillige Einwilligung nach Aufklärung.
  • Patienten müssen für die Nachsorge und Behandlung im Behandlungszentrum zugänglich sein

Ausschlusskriterien:

  • Patienten mit diagnostiziertem Diabetes mellitus Typ 1 oder 2, die Antidiabetika erhalten.
  • Den Patienten wurde aus irgendeinem Grund Metformin oder ein anderes Antidiabetikum verschrieben.
  • Patienten, die gegen Metformin allergisch oder intolerant sind.
  • Übermäßiger Alkoholkonsum.
  • Verwendung von OCT1/OCT2-Inhibitoren (z. B. Verapamil, Cimetidin, Dolutegravir, Isavuonazol, Trimethoprim, Vandetanib, Crizotinib und Olaparib).
  • Einsatz von OCT1/OCT2-Induktoren (z.B. Rifampicin).
  • Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten (Kortikosteroide, Cyclosporin, Tacrolimus, Sirolimus, Everolimus, Cyclophosphamid).
  • Vorherige systemische Therapie oder Strahlentherapie der Speiseröhre.
  • Schwere Nierenfunktionsstörung (CLcr ≤ 30 ml/min).
  • Frühere (innerhalb von 5 Jahren) oder aktuelle Vorgeschichte bösartiger Erkrankungen mit Ausnahme der Eingangsdiagnose, die die Prognose von Speiseröhrenkrebs beeinträchtigen.
  • Vorherige systemische Therapie anderer Krebsarten innerhalb der letzten sechs Monate.
  • Patienten mit vorheriger allogener Stammzell- oder Organtransplantation
  • Schwangerschaft (positiver Serumschwangerschaftstest), Schwangerschaftsplanung und Stillzeit.
  • Klinisch bedeutsame Herz-Kreislauf-Erkrankungen (einschließlich Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, symptomatische Herzinsuffizienz, schwere unkontrollierte Herzrhythmusstörungen), die einen größeren chirurgischen Eingriff ausschließen.
  • Lungenfibrose, aktive, nichtinfektiöse Pneumonitis und/oder stark eingeschränkte Lungenfunktion, die eine größere Operation und/oder Bestrahlung ausschließen.
  • Schwerwiegende Grunderkrankung, die die Fähigkeit des Patienten, die geplante Behandlung zu erhalten, beeinträchtigen würde, einschließlich früherer allergischer Reaktionen auf Arzneimittel, die Cremophor enthalten, wie z. B. Teniposid oder Ciclosporin.
  • Demenz oder veränderter Geisteszustand, der das Verständnis und die Erteilung einer Einwilligung nach Aufklärung verhindern würde.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Metformin
Über einen Zeitraum von zwei Wochen werden 1000 mg (zweimal täglich 500 mg) Metformin oral verabreicht. Darauf folgt die Standardtherapie, eine neoadjuvante Chemoradiotherapie mit Paclitaxel (50 mg/m2), Carboplatin (AUC=2) und Strahlentherapie (23 x 1,8 Gy über fünf Wochen), gefolgt von einer chirurgischen Resektion.
Arzneimittel: Metformin
Zweimal täglich 500 mg Metfomrin oral (1000 mg/Tag) über einen Zeitraum von 2 Wochen.
Andere Namen:
  • Glutenfrei

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Aktivierung der Tumorimmunmikroumgebung nach zweiwöchiger Metformin-Behandlung.
Zeitfenster: bei der Einschreibung und am Ende der Metformin-Behandlung nach 2 Wochen.
Aktivierung der Tumorimmunmikroumgebung, gemessen durch M2-zu-M1-Polarisation, intratumorale CD8-T-Zell-Infiltration und einen Anstieg des CD3-zu-CD163-Verhältnisses beim Vergleich von Tumorbiopsien vor und nach der Behandlung.
bei der Einschreibung und am Ende der Metformin-Behandlung nach 2 Wochen.

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Verträglichkeit und Toxizität von Metformin
Zeitfenster: Vom Beginn der Behandlung bis zum Ende der Behandlung nach 7 Wochen.
Unerwünschte Ereignisse basierend auf den Common Toxicity Criteria for Adverse Events
Vom Beginn der Behandlung bis zum Ende der Behandlung nach 7 Wochen.
Stoffwechselveränderung von Krebszellen mit SCENITH-Analyse.
Zeitfenster: bei der Einschreibung und am Ende der Metformin-Behandlung nach 2 Wochen
Um festzustellen, ob SCENITH zur Bestimmung der Veränderung des Stoffwechselzustands verwendet werden kann.
bei der Einschreibung und am Ende der Metformin-Behandlung nach 2 Wochen
Pathologische Reaktion
Zeitfenster: Nach der Operation, etwa 16 Wochen nach der Einschreibung.
Nach den Mandard-Kriterien.
Nach der Operation, etwa 16 Wochen nach der Einschreibung.
Progressionsfreies Überleben (PFS).
Zeitfenster: 60 Monate
Bewerten Sie das PFS der Patienten innerhalb der Studie
60 Monate
Gesamtüberleben (OS)
Zeitfenster: 60 Monate
Bestimmen Sie das Gesamtüberleben der Patienten innerhalb der Studie
60 Monate

Andere Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Zytokinfreisetzungsprofil, gemessen im Serum vor und nach der Metformin-Behandlung.
Zeitfenster: 20 Monate
Bestimmen Sie Veränderungen der Zytokinexpression im Serum vor und nach der Metformin-Behandlung.
20 Monate
Veränderungen der ctDNA im Patientenplasma vor und nach der Metformin-Behandlung.
Zeitfenster: 20 Monate
Um Veränderungen im Vorhandensein von zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA), die aus Patientenplasma extrahiert wurde, und deren Korrelation mit der pathologischen Reaktion und dem Überleben zu bewerten.
20 Monate
Kann Metformin eine Stoffwechselumstellung in Makrophagen, T-Zellen und Krebszellen induzieren.
Zeitfenster: 20 Monate
Mithilfe von Einzelzell-RNA-Sequenzierung oder SCENITH-Analyse.
20 Monate
Veränderung der Untergruppen in mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PMBCs) nach Metformin-Behandlung.
Zeitfenster: 20 Monate
Werden die Veränderungen der Tumorimmun-Mikroumgebung auch in Untergruppen von mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMCs) festgestellt, die zu den gleichen Zeitpunkten entnommen wurden?
20 Monate
Etablieren Sie Kokulturen von Immunzellen mit primären Tumorzellen und untersuchen Sie die Zellinteraktionen und Antitumorreaktionen in Gegenwart von Metformin.
Zeitfenster: 20 Monate
Etablieren Sie autologe Immunzell-Kokulturen mit primären Tumorzellen, um die Wechselwirkungen zwischen Immunzellen und Tumorzellen und Antitumorreaktionen in Gegenwart von Metformin zu untersuchen.
20 Monate

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Amsterdam UMC, location VUmc

Mitarbeiter

Cancer Center Amsterdam Research Foundation

Ermittler

  • Hauptermittler: Sarah Derks, MD PhD, Amsterdam UMC, location VUmc
  • Hauptermittler: Hanneke W.M. van Laarhoven, MD, PhD, Amsterdam UMC, location VUmc

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

9. März 2025

Primärer Abschluss (Geschätzt)

1. Dezember 2026

Studienabschluss (Geschätzt)

1. Dezember 2030

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

5. November 2024

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

11. November 2024

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

14. November 2024

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

10. Juli 2025

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

9. Juli 2025

Zuletzt verifiziert

1. Juli 2025

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 2024.0935
  • 2024-511626-30-00 (Ctis)

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UNENTSCHIEDEN

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Es ist unentschlossen.

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Ja

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