Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Метформин как метаболическое вмешательство при аденокарциноме пищевода для улучшения ответа на неоадъювантную химиолучевую терапию (MEMENTO)

9 июля 2025 г. обновлено: Sarah Derks, Amsterdam UMC, location VUmc

Метформин как метаболическое вмешательство при аденокарциномах пищевода для улучшения ответа на неоадъювантную химиолучевую терапию.

Основная цель этого исследования — выяснить, могут ли две недели лечения метформином активировать микроокружение опухоли у пациентов с аденокарциномой пищевода II и III стадии.

Обзор исследования

Статус

Рекрутинг

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Аденокарцинома пищевода (ОАК) во всем мире является одним из самых смертоносных видов рака. Даже в случае неметастатического заболевания, когда пациентов лечат неоадъювантной химиолучевой терапией (нХЛТ) и хирургической резекцией, около 50% пациентов страдают от рецидивов заболевания, что связано с плохим прогнозом. В то время как 23% ОАК имеют полный гистопатологический ответ после нЭЛТ, у 18-35% нЭЛТ не оказывает никакого эффекта. Ранее мы определили, что полный патологический ответ на nCRT связан с активным опухолевым иммунным микроокружением (TIME), характеризующимся высокими внутриопухолевыми уровнями Т-клеток и более высоким соотношением CD3:CD163.

Чтобы улучшить реакцию на nCRT, нам необходимо определить и нацелить механизмы, используемые OAC для подавления TIME. Используя пространственную транскриптомику для выявления различий между ОАК с микроокружением с доминированием Т-клеток и микроокружением, исключающим Т-клетки, мы определили окисление жирных кислот (ФАО) как центральную особенность ОАК с низким содержанием Т-клеток (неопубликованные данные). Это интересное наблюдение, поскольку липидный обмен тесно связан с иммуносупрессивным микроокружением. Метаболическое перепрограммирование с помощью таких препаратов, как метформин, оказалось многообещающей стратегией реактивации противоопухолевого иммунного ответа при других типах рака.

За последнее десятилетие метформин был связан с положительным эффектом при лечении рака, поскольку было показано, что он снижает риск развития различных типов рака у пациентов с диабетом. Совсем недавно было показано, что лечение метформином увеличивает количество CD8+ инфильтрирующих опухоль лимфоцитов за счет предотвращения апоптоза этих лимфоцитов при таких видах рака, как плоскоклеточный рак пищевода. Кроме того, метформин может уменьшать поляризацию М2-подобных макрофагов из-за изменений в экспрессии цитокинов в раковых клетках и тем самым стимулировать более провоспалительное ВРЕМЯ. В этом исследовании мы хотим изучить влияние метформина на ВРЕМЯ у пациентов с ОАК, используя биопсию опухоли до и после лечения перед нЭЛТ.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Оцененный)

14

Фаза

  • Фаза 2

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Контакты исследования

  • Имя: Kayla Brugman, Master of Medicine
  • Номер телефона: +3120 44 45869
  • Электронная почта: c.brugman@amsterdamumc.nl

Места учебы

  • Нидерланды
      • Amsterdam, Нидерланды
        • Еще не набирают
        • Amsterdam UMC
        • Контакт:
      • Amsterdam, Нидерланды
        • Рекрутинг
        • Amsterdam UMC
        • Контакт:

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

  • Взрослый
  • Пожилой взрослый

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

  • Хирургически резектабельная (<T4b, N0 или N+, M0) и гистологически подтвержденная аденокарцинома пищевода или желудочно-пищеводного перехода, планирующая проведение неоадъювантной химиолучевой терапии.
  • Взрослые пациенты (возраст ≥ 18 лет).
  • Статус производительности ECOG 0 или 1 (см. Приложение А).

  • Адекватные гематологические, почечные и печеночные функции определяются как:

    • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 x 10^9/л
    • Тромбоциты ≥ 100 x 10^9/л
    • Гемоглобин ≥ 5,6 ммоль
    • Общий билирубин ≤ 1,5 x верхний предел нормы
    • Клиренс креатинина (Кокрофт) > 30 мл/мин.
  • Пациенты должны быть готовы пройти две эндоскопии в исследовательских целях.
  • Письменное добровольное информированное согласие.
  • Пациенты должны быть доступны для наблюдения и лечения в лечебном центре.

Критерии исключения:

  • Больные с диагнозом сахарный диабет 1 или 2 типа, получающие противодиабетические препараты.
  • Пациентам по каким-либо причинам назначали метформин или другой противодиабетический препарат.
  • Пациенты с аллергией или непереносимостью метформина.
  • Чрезмерное употребление алкоголя.
  • Использование ингибиторов OCT1/OCT2 (например, верапамил, циметидин, долутегравир, исавуоназол, триметоприм, вандетаниб, кризотиниб и олапариб).
  • Использование индукторов OCT1/OCT2 (например, рифампицин).
  • Применение иммунодепрессантов (кортикостероиды, циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус, циклофосфамид).
  • Предыдущая системная терапия или лучевая терапия пищевода.
  • Тяжелая почечная недостаточность (ККр ≤ 30 мл/мин).
  • Наличие в прошлом (в течение 5 лет) или настоящего анамнеза злокачественных новообразований, кроме первоначального диагноза, мешающего прогнозу рака пищевода.
  • Предыдущая системная терапия других форм рака в течение последних шести месяцев.
  • Пациенты с предшествующей трансплантацией аллогенных стволовых клеток или твердых органов
  • Беременность (положительный сывороточный тест на беременность), планирование беременности и лактация.
  • Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание (включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, серьезную неконтролируемую сердечную аритмию), исключающее серьезное хирургическое вмешательство.
  • Легочный фиброз, активный неинфекционный пневмонит и/или серьезное нарушение функции легких, исключающее серьезное хирургическое вмешательство и/или лучевую терапию.
  • Серьезное основное заболевание, которое может ухудшить способность пациента получать запланированное лечение, включая предшествующие аллергические реакции на препараты, содержащие кремофор, такие как тенипозид или циклоспорин.
  • Деменция или измененное психическое состояние, которое препятствует пониманию и предоставлению информированного согласия.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Метформин
1000 мг (два раза в день по 500 мг) метформина назначают перорально в течение 2-недельного периода. За этим следует стандартное лечение, которое представляет собой неоадъювантную химиолучевую терапию, включающую паклитаксел (50 мг/м2), карбоплатин (AUC=2) и лучевую терапию (23 x 1,8 Гр в течение пяти недель) с последующей хирургической резекцией.
Лекарство: Метформин
Дважды в день 500 мг метфомрина перорально (1000 мг/день) в течение 2-недельного периода.
Другие имена:
  • Глюциент

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
активация иммунного микроокружения опухоли после двухнедельного лечения метформином.
Временное ограничение: при включении в исследование и по окончании лечения метформином через 2 недели.
Активация иммунного микроокружения опухоли измеряется по поляризации M2 и M1, внутриопухолевой инфильтрации Т-клеток CD8 и увеличению соотношения CD3 и CD163 при сравнении биопсий опухолей до и после лечения.
при включении в исследование и по окончании лечения метформином через 2 недели.

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Переносимость и токсичность метформина
Временное ограничение: От начала лечения до окончания лечения 7 недель.
Нежелательные явления основаны на общих критериях токсичности для нежелательных явлений.
От начала лечения до окончания лечения 7 недель.
Метаболические изменения раковых клеток с анализом SCENITH.
Временное ограничение: при зачислении и по окончании лечения метформином через 2 недели
Определить, можно ли использовать SCENITH для анализа изменений метаболического состояния.
при зачислении и по окончании лечения метформином через 2 недели
Патологическая реакция
Временное ограничение: После операции примерно через 16 недель после включения в исследование.
По критериям Мандарда.
После операции примерно через 16 недель после включения в исследование.
Выживаемость без прогрессирования (ВБП).
Временное ограничение: 60 месяцев
Оцените ВБП пациентов, участвующих в исследовании.
60 месяцев
Общая выживаемость (ОС)
Временное ограничение: 60 месяцев
Определить общую выживаемость пациентов в рамках исследования
60 месяцев

Другие показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Профиль высвобождения цитокинов, измеренный в сыворотке до и после лечения метформином.
Временное ограничение: 20 месяцев
Определите изменения экспрессии цитокинов в сыворотке до и после лечения метформином.
20 месяцев
изменения ктДНК в плазме пациентов до и после лечения метформином.
Временное ограничение: 20 месяцев
Оценить изменения в наличии циркулирующей опухолевой ДНК (цДНК), выделенной из плазмы пациентов, и их корреляцию с патологическим ответом и выживаемостью.
20 месяцев
Может ли метформин вызывать метаболические изменения в макрофагах, Т-клетках и раковых клетках?
Временное ограничение: 20 месяцев
Использование секвенирования одноклеточной РНК или анализа SCENITH.
20 месяцев
Изменение подгрупп мононуклеарных клеток периферической крови (PMBC) после лечения метформином.
Временное ограничение: 20 месяцев
Выявляются ли изменения иммунного микроокружения опухоли также в подгруппах мононуклеарных клеток периферической крови (РВМС), взятых в те же моменты времени?
20 месяцев
Создайте совместные культуры иммунных клеток с первичными опухолевыми клетками и исследуйте клеточные взаимодействия и противоопухолевые реакции в присутствии метформина.
Временное ограничение: 20 месяцев
Создайте совместные культуры аутологичных иммунных клеток с первичными опухолевыми клетками для изучения взаимодействия иммунных клеток с опухолевыми клетками и противоопухолевых реакций в присутствии метформина.
20 месяцев

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Amsterdam UMC, location VUmc

Соавторы

Cancer Center Amsterdam Research Foundation

Следователи

  • Главный следователь: Sarah Derks, MD PhD, Amsterdam UMC, location VUmc
  • Главный следователь: Hanneke W.M. van Laarhoven, MD, PhD, Amsterdam UMC, location VUmc

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

9 марта 2025 г.

Первичное завершение (Оцененный)

1 декабря 2026 г.

Завершение исследования (Оцененный)

1 декабря 2030 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

5 ноября 2024 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

11 ноября 2024 г.

Первый опубликованный (Действительный)

14 ноября 2024 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

10 июля 2025 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

9 июля 2025 г.

Последняя проверка

1 июля 2025 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • 2024.0935
  • 2024-511626-30-00 (Ктис)

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕ РЕШЕНО

Описание плана IPD

Это еще не решено.

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

продукт, произведенный в США и экспортированный из США.

Да

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться