二甲双胍作为食管腺癌的代谢干预措施可改善新辅助放化疗的反应 (MEMENTO)
二甲双胍作为食管腺癌的代谢干预措施，可改善新辅助放化疗的反应。
研究概览
详细说明
全球食管腺癌（OAC）是最致命的癌症之一。 即使在非转移性疾病的情况下，当患者接受新辅助放化疗 (nCRT) 和手术切除治疗时，大约 50% 的患者会出现复发性疾病，这与预后不良相关。 虽然 23% 的 OAC 在 nCRT 后出现完整的组织病理学反应，但 18-35% 的 OAC 缺乏 nCRT 的任何影响。 此前，我们已经确定，对 nCRT 的完全病理反应与活跃的肿瘤免疫微环境 (TIME) 相关，其特征是肿瘤内 T 细胞水平高和 CD3:CD163 比率较高。
为了提高对 nCRT 的响应，我们需要识别并瞄准 OAC 用于抑制 TIME 的机制。 使用空间转录组学来识别 T 细胞主导的 OAC 和 T 细胞排除的微环境之间的差异，我们确定脂肪酸氧化 (FAO) 是 T 细胞低 OAC 的核心特征（未发表的数据）。 这是一个有趣的观察，因为脂质代谢与免疫抑制微环境密切相关。 二甲双胍等药物的代谢重新编程已被证明是重新激活其他癌症类型的抗肿瘤免疫反应的有前途的策略。
在过去的十年中，二甲双胍在癌症治疗中具有有益的作用，因为它已被证明可以降低糖尿病患者患各种癌症类型的风险。 最近，二甲双胍治疗已显示出通过防止食管鳞状细胞癌等癌症中这些淋巴细胞的凋亡来增加 CD8+ 肿瘤浸润淋巴细胞的数量。 此外，二甲双胍可以减少由于癌细胞中细胞因子表达的变化而导致的M2样巨噬细胞极化，从而刺激更具促炎性的TIME。 在这项研究中，我们希望通过 nCRT 之前治疗前和治疗后的肿瘤活检来研究二甲双胍对 OAC 患者 TIME 的影响。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Kayla Brugman, Master of Medicine
- 电话号码：+3120 44 45869
- 邮箱：c.brugman@amsterdamumc.nl
学习地点
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Amsterdam、荷兰
- 尚未招聘
- Amsterdam UMC
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接触：
- Kayla Brugman
- 电话号码：+3120 44 45869
- 邮箱：c.brugman@amsterdamumc.nl
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Amsterdam、荷兰
- 招聘中
- Amsterdam UMC
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接触：
- C.P. Brugman, MD
- 电话号码：02044445869
- 邮箱：c.brugman@amsterdamumc.nl
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 手术可切除（<T4b，N0 或 N+，M0）且组织学证实的食管或胃食管交界处腺癌，计划接受新辅助放化疗。
- 成年患者（年龄≥18岁）。
- ECOG 性能状态 0 或 1（参见 附录 A）。
足够的血液学、肾功能和肝功能定义为：
- 绝对中性粒细胞计数 ≥ 1.5 x 10^9/L
- 血小板 ≥ 100 x 10^9/L
- 血红蛋白≥5.6毫摩尔
- 总胆红素 ≤ 1.5 x 正常上限
- 肌酐清除率 (Cockroft) > 30 毫升/分钟
- 出于研究目的，患者必须愿意接受两次内窥镜检查。
- 书面、自愿知情同意书。
- 患者必须能够在治疗中心接受随访和管理
排除标准：
- 诊断患有 1 型或 2 型糖尿病并接受抗糖尿病药物治疗的患者。
- 患者因任何原因服用二甲双胍或其他抗糖尿病药物。
- 对二甲双胍过敏或不耐受的患者。
- 过量饮酒。
- 使用 OCT1/OCT2 抑制剂（例如 维拉帕米、西咪替丁、多替拉韦、艾沙武那唑、甲氧苄啶、凡德他尼、克唑替尼和奥拉帕尼）。
- 使用 OCT1/OCT2 诱导剂（例如 利福平）。
- 使用免疫抑制药物（皮质类固醇、环孢素、他克莫司、西罗莫司、依维莫司、环磷酰胺）。
- 既往接受过食道全身治疗或放射治疗。
- 严重肾功能损害（CLcr ≤ 30 ml/min）。
- 除入院诊断外，过去（5年内）或当前有恶性肿瘤病史，干扰食管癌的预后。
- 过去六个月内曾接受过其他形式癌症的全身治疗。
- 既往接受过同种异体干细胞或实体器官移植的患者
- 怀孕（血清妊娠试验阳性）、计划怀孕和哺乳期。
- 临床上显着的心血管疾病（包括心肌梗死、不稳定型心绞痛、症状性充血性心力衰竭、严重的不受控制的心律失常）无法进行大手术。
- 肺纤维化、活动性非感染性肺炎和/或肺功能严重受损，无法进行大手术和/或放射治疗。
- 严重的潜在健康状况会损害患者接受计划治疗的能力，包括先前对含有 Cremophor 的药物（如替尼泊苷或环孢素）产生过敏反应。
- 痴呆或精神状态改变会妨碍理解和给予知情同意。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：二甲双胍
将在两周内口服 1000 毫克（每天两次，每次 500 毫克）二甲双胍。
接下来是标准护理，即新辅助放化疗，包括紫杉醇 (50 mg/m2)、卡铂 (AUC=2) 和放疗（五周内 23 x 1.8 Gy），然后进行手术切除。
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两周内每天两次口服 500 毫克二甲双胍（1000 毫克/天）。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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二甲双胍治疗两周后肿瘤免疫微环境的激活。
大体时间：在入组时和二甲双胍治疗结束时 2 周时。
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比较治疗前后的肿瘤活检时，通过 M2 至 M1 极化、CD8 瘤内 T 细胞浸润以及 CD3 与 CD163 比率的增加来测量肿瘤免疫微环境的激活。
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在入组时和二甲双胍治疗结束时 2 周时。
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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二甲双胍的耐受性和毒性
大体时间：从开始治疗到治疗结束7周。
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基于不良事件通用毒性标准的不良事件
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从开始治疗到治疗结束7周。
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通过 SCENITH 分析癌细胞的代谢变化。
大体时间：入组时和二甲双胍治疗结束时 2 周
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确定SCENITH是否可用于测定代谢状态的变化。
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入组时和二甲双胍治疗结束时 2 周
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病理反应
大体时间：手术后，入组后约 16 周。
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根据 Mandard 标准。
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手术后，入组后约 16 周。
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无进展生存期（PFS）。
大体时间：60个月
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评估研究中患者的 PFS
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60个月
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总生存期（OS）
大体时间：60个月
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确定研究中患者的总生存率
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60个月
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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在二甲双胍治疗之前和之后测量血清中的细胞因子释放曲线。
大体时间：20个月
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确定二甲双胍治疗前后血清中细胞因子表达的变化。
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20个月
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二甲双胍治疗前后患者血浆中 ctDNA 的变化。
大体时间：20个月
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评估从患者血浆中提取的循环肿瘤 DNA (ctDNA) 的变化及其与病理反应和生存的相关性。
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20个月
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二甲双胍能否诱导巨噬细胞、T 细胞和癌细胞的代谢转换。
大体时间：20个月
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使用单细胞 RNA 测序或 SCENITH 分析。
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20个月
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二甲双胍治疗后外周血单核细胞 (PMBC) 亚群的变化。
大体时间：20个月
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在同一时间点的外周血单核细胞 (PBMC) 亚群中是否也检测到肿瘤免疫微环境的变化？
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20个月
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建立免疫细胞与原代肿瘤细胞的共培养物，并研究二甲双胍存在下的细胞相互作用和抗肿瘤反应。
大体时间：20个月
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建立自体免疫细胞与原代肿瘤细胞共培养物，以研究二甲双胍存在下的免疫细胞-肿瘤细胞相互作用和抗肿瘤反应。
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20个月
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Sarah Derks, MD PhD、Amsterdam UMC, location VUmc
- 首席研究员：Hanneke W.M. van Laarhoven, MD, PhD、Amsterdam UMC, location VUmc
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- 2024.0935
- 2024-511626-30-00 (克蒂斯)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
IPD 计划说明
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
在美国制造并从美国出口的产品
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