Metformina como intervención metabólica en adenocarcinomas de esófago para mejorar la respuesta a la quimiorradioterapia neoadyuvante (MEMENTO)
Metformina como intervención metabólica en adenocarcinomas de esófago para mejorar la respuesta a la quimiorradioterapia neoadyuvante.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
El adenocarcinoma de esófago (ACO) es uno de los cánceres más mortales en todo el mundo. Incluso en el caso de una enfermedad no metastásica, cuando los pacientes son tratados con quimiorradioterapia neoadyuvante (nCRT) y una resección quirúrgica, alrededor del 50% de los pacientes padecen una enfermedad recurrente que se asocia con un mal pronóstico. Mientras que el 23% de los ACO tienen una respuesta histopatológica completa después de la nCRT, entre el 18 y el 35% carecen de cualquier efecto de la nCRT. Anteriormente, hemos identificado que una respuesta patológica completa a nCRT se asocia con un microambiente inmune tumoral activo (TIME) caracterizado por altos niveles de células T intratumorales y una mayor proporción de CD3:CD163.
Para mejorar la respuesta a nCRT, debemos identificar y abordar los mecanismos que utilizan los OAC para suprimir el TIME. Utilizando la transcriptómica espacial para identificar diferencias entre los ACO con un microambiente de células T dominantes y uno excluido de las células T, identificamos la oxidación de ácidos grasos (FAO) como una característica central de los ACO bajos en células T (datos no publicados). Esta es una observación interesante ya que el metabolismo de los lípidos está fuertemente asociado con un microambiente inmunosupresor. La reprogramación metabólica mediante fármacos como la metformina ha demostrado ser una estrategia prometedora para reactivar la respuesta inmune antitumoral en otros tipos de cáncer.
Durante la última década, la metformina se ha asociado con un efecto beneficioso en el tratamiento del cáncer, ya que se ha demostrado que disminuye el riesgo de varios tipos de cáncer en pacientes diabéticos. Más recientemente, se ha demostrado que el tratamiento con metformina aumenta el número de linfocitos infiltrantes de tumores CD8+ al prevenir la apoptosis de estos linfocitos en cánceres como los carcinomas de células escamosas de esófago. Además, la metformina puede reducir la polarización de los macrófagos tipo M2 debido a cambios en la expresión de citocinas en las células cancerosas y, por lo tanto, estimular un TIEMPO más proinflamatorio. En este estudio queremos investigar el efecto de la metformina sobre el TIEMPO en pacientes con ACO utilizando biopsias tumorales previas y posteriores al tratamiento antes de la nCRT.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Kayla Brugman, Master of Medicine
- Número de teléfono: +3120 44 45869
- Correo electrónico: c.brugman@amsterdamumc.nl
Ubicaciones de estudio
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Amsterdam, Países Bajos
- Aún no reclutando
- Amsterdam UMC
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Contacto:
- Kayla Brugman
- Número de teléfono: +3120 44 45869
- Correo electrónico: c.brugman@amsterdamumc.nl
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Amsterdam, Países Bajos
- Reclutamiento
- Amsterdam UMC
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Contacto:
- C.P. Brugman, MD
- Número de teléfono: 02044445869
- Correo electrónico: c.brugman@amsterdamumc.nl
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Adenocarcinoma de esófago o unión gastroesofágica resecable quirúrgicamente (<T4b, N0 o N+, M0) y probado histológicamente que planea someterse a quimiorradioterapia neoadyuvante.
- Pacientes adultos (edad ≥ 18 años).
- Estado funcional ECOG 0 o 1 (cf. Apéndice A).
Funciones hematológicas, renales y hepáticas adecuadas definidas como:
- Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 10^9/l
- Plaquetas ≥ 100 x 10^9/L
- Hemoglobina ≥ 5,6 mmol
- Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal
- Aclaramiento de creatinina (Cockroft) > 30 ml/min
- Los pacientes deben estar dispuestos a someterse a dos endoscopias con fines de investigación.
- Consentimiento informado voluntario y escrito.
- Los pacientes deben ser accesibles para el seguimiento y manejo en el centro de tratamiento.
Criterios de exclusión:
- Pacientes diagnosticados de diabetes mellitus tipo 1 o 2 que reciben fármacos antidiabéticos.
- Pacientes a los que se les recetó metformina u otro fármaco antidiabético por cualquier motivo.
- Pacientes alérgicos o intolerantes a la metformina.
- Consumo excesivo de alcohol.
- Uso de inhibidores de OCT1/OCT2 (p. ej. verapamilo, cimetidina, dolutegravir, isavuonazol, trimetoprima, vandetanib, crizotinib y olaparib).
- Uso de inductores OCT1/OCT2 (p. ej. rifampicina).
- Uso de medicamentos inmunosupresores (corticosteroides, ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus, ciclofosfamida).
- Terapia sistémica previa o radioterapia en el esófago.
- Insuficiencia renal grave (CLcr ≤ 30 ml/min).
- Historia pasada (dentro de los 5 años) o actual de malignidad distinta del diagnóstico de entrada que interfiere con el pronóstico del cáncer de esófago.
- Terapia sistémica previa para otras formas de cáncer en los últimos seis meses.
- Pacientes con trasplante alogénico previo de células madre u órganos sólidos.
- Embarazo (prueba de embarazo en suero positivo), planificación de embarazo y lactancia.
- Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (incluido infarto de miocardio, angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, arritmia cardíaca grave no controlada) que impida una cirugía mayor.
- Fibrosis pulmonar, neumonitis activa no infecciosa y/o función pulmonar gravemente deteriorada que impida cirugía mayor y/o radiación.
- Condición médica subyacente grave que afectaría la capacidad del paciente para recibir el tratamiento planificado, incluidas reacciones alérgicas previas a medicamentos que contienen Cremophor, como teniposida o ciclosporina.
- Demencia o alteración del estado mental que prohibiría la comprensión y otorgamiento del consentimiento informado.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Metformina
Se administrarán 1000 mg (dos veces al día, 500 mg) de metformina por vía oral durante un período de 2 semanas.
A esto le sigue el estándar de atención, que es la quimiorradioterapia neoadyuvante, que incluye paclitaxel (50 mg/m2), carboplatino (AUC = 2) y radioterapia (23 x 1,8 Gy durante cinco semanas) seguida de resección quirúrgica.
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Dos veces al día 500 mg de metfomrina por vía oral (1000 mg/día) durante un período de 2 semanas.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Activación del microambiente inmunológico del tumor después de dos semanas de tratamiento con metformina.
Periodo de tiempo: al momento de la inscripción y al final del tratamiento con metformina a las 2 semanas.
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Activación del microambiente inmunológico del tumor medida por la polarización de M2 a M1, la infiltración de células T intratumorales CD8 y un aumento de la proporción de CD3 a CD163 al comparar biopsias de tumores antes y después del tratamiento.
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al momento de la inscripción y al final del tratamiento con metformina a las 2 semanas.
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tolerabilidad y toxicidad de la metformina.
Periodo de tiempo: Desde el inicio del tratamiento hasta el final del tratamiento a las 7 semanas.
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Eventos adversos basados en criterios de toxicidad comunes para eventos adversos
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Desde el inicio del tratamiento hasta el final del tratamiento a las 7 semanas.
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Cambio metabólico de células cancerosas con análisis SCENITH.
Periodo de tiempo: al momento de la inscripción y al final del tratamiento con metformina a las 2 semanas
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Determinar si SCENITH se puede utilizar para analizar el cambio en el estado metabólico.
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al momento de la inscripción y al final del tratamiento con metformina a las 2 semanas
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Respuesta patológica
Periodo de tiempo: Después de la cirugía, aproximadamente 16 semanas después de la inscripción.
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Según los criterios de Mandard.
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Después de la cirugía, aproximadamente 16 semanas después de la inscripción.
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Supervivencia libre de progresión (SSP).
Periodo de tiempo: 60 meses
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Evaluar la SSP de los pacientes dentro del estudio.
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60 meses
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Supervivencia global (SG)
Periodo de tiempo: 60 meses
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Determinar la supervivencia general de los pacientes dentro del estudio.
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60 meses
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Perfil de liberación de citocinas medido en suero antes y después del tratamiento con metformina.
Periodo de tiempo: 20 meses
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Determinar los cambios en la expresión de citoquinas en suero antes y después del tratamiento con metformina.
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20 meses
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cambios en el ctDNA en el plasma del paciente antes y después del tratamiento con metformina.
Periodo de tiempo: 20 meses
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Evaluar cambios en la presencia de ADN tumoral circulante (ADNct) extraído del plasma del paciente y su correlación con la respuesta patológica y la supervivencia.
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20 meses
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¿Puede la metformina inducir un cambio metabólico en macrófagos, células T y células cancerosas?
Periodo de tiempo: 20 meses
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Utilizando secuenciación de ARN unicelular o análisis SCENITH.
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20 meses
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Cambio en subgrupos de células mononucleares de sangre periférica (PMBC) después del tratamiento con metformina.
Periodo de tiempo: 20 meses
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¿Los cambios en el microambiente inmunológico del tumor también se detectan en subgrupos de células mononucleares de sangre periférica (PBMC) tomadas en los mismos momentos?
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20 meses
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Establecer cocultivos de células inmunes con células tumorales primarias e investigar las interacciones celulares y las respuestas antitumorales en presencia de metformina.
Periodo de tiempo: 20 meses
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Establecer cocultivos de células inmunes autólogas con células tumorales primarias para investigar las interacciones entre células inmunes y células tumorales y las respuestas antitumorales en presencia de metformina.
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20 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Sarah Derks, MD PhD, Amsterdam UMC, location VUmc
- Investigador principal: Hanneke W.M. van Laarhoven, MD, PhD, Amsterdam UMC, location VUmc
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Neoplasias por sitio
- Neoplasias
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias Gastrointestinales
- Neoplasias del Sistema Digestivo
- Enfermedades del Sistema Digestivo
- Enfermedades Gastrointestinales
- Neoplasias de Cabeza y Cuello
- Neoplasias Glandulares y Epiteliales
- Enfermedades esofágicas
- Carcinoma
- Neoplasias Esofágicas
- Adenocarcinoma
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Agentes hipoglucemiantes
- Metformina
Otros números de identificación del estudio
- 2024.0935
- 2024-511626-30-00 (Ctis)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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