心肺バイパスを伴う心臓手術における集中サポートを軽減するための一酸化窒素 (NORISC)

心臓手術は世界中で一般的に行われている手術であり、鼓動していない心臓に手術を行うには心肺バイパス (CPB) 装置の使用が必要になることがよくあります。 2019年の心臓外科手術の総件数は、米国7で30万1,077件、2022年に中国で26万3,292件だったと報告されている。

心血管系の疾患は、先進国における障害と死亡の原因の中で確実に第一位を占めています。 近年、多くの臨床医、科学者、技術者が、より安全な処置、新しい生体材料、心臓代替品、生命維持システム、不整脈を制御し傷害後の心室リモデリングを改善するためのより安全な方法の開発に取り組んでいます。 過去数十年にわたる医学の進歩は、心臓血管外科の急速な発展にはっきりと現れています。 このような技術の進歩にもかかわらず、心臓手術は依然としてリスクの高い手術です。

心臓手術には多くの合併症が伴います。 心臓手術患者の一般集団における周術期死亡率は、手術の種類、左心室機能不全の重篤度、および付随する疾患の存在に応じて 2 ～ 10% の範囲です。 このパターンは、臓器機能不全のリスクが比較的低い日常的な介入であっても当てはまり、特定の種類の手術（複合介入、上行大動脈および大動脈弓の再建介入、多弁心臓手術）では、重度の臓器機能不全の発生率が増加する可能性があります。 70% の症例では支持療法が必要です。 基本的な理論的根拠、周術期臓器保護技術の開発、臨床現場への導入により、年間最大 2 万人の命が救われ、医療システムに最大 10 億米ドルが節約されます。

アジュバント臓器保護のための最適な戦略の探索は続いています。 心臓手術中の器官保護表現型の実現の直接的なトリガーまたはメディエーターである潜在的な薬理学的作用物質を同定することは、非常に有望である。 術後合併症の中でも、急性腎損傷および腎不全、長時間の換気、心筋梗塞、脳卒中、さらには認知機能障害が、心臓手術を受ける患者および心臓手術後の患者の死亡の重大な原因となっています。

吸入一酸化窒素 (NO) は、持続性新生児肺高血圧症 (PPHN) の治療用として 1999 年に米国食品医薬品局 (FDA) によって承認された選択的肺血管拡張薬です。 吸入NOは1992年からヨーロッパで主に使用されており、フランスでは2001年に、ベルギーでは2008年に医薬品としての地位を取得した。 欧州市場承認 (MA) では、PPHN と心臓手術に関連する PH の治療という 2 つの適応症が定義されています。 定期的な心臓手術において iNO 療法を開始する最も一般的なシナリオは、肺血管抵抗の増加による術後の右心室機能不全であり、これは肺の低灌流または全身性炎症反応の活性化に関連しています。 長期にわたる CPB を伴う心臓処置は、進行性の高レベルの溶血を伴い、遊離ヘモグロビン (fHb) の放出と NO 阻害剤の非対称ジメチルアルギニンの増加を引き起こします。 fHb による脱酸素反応と内皮 NO 合成酵素の阻害により、血管 NO 枯渇が引き起こされ、内皮機能不全と血管収縮が引き起こされます。 NO を吸入すると、血漿 Oxy-Hb が Met-Hb に酸化され、それによって溶血の状況における血漿 NO の除去が減少します。 以前の研究では、iNO は溶血の存在下で血漿 NO 消費量を低下させる有望な利点を示しました。 CPB 回路に NO を補充すると、NO 消費が減少し、術後の全身および肺の血管抵抗が低下する可能性があり、その結果、心室動脈結合、心拍出量、および臓器灌流が改善される可能性があります。 さらに、CPB は虚血再灌流損傷により全身性炎症を誘発する可能性があり、これが心筋機能不全に寄与し、内因性 NO 産生をさらに減少させる可能性があります。 この状況では、吸入された NO が免疫調節を発揮し、心筋機能不全を制限する可能性があります。 肺虚血、PVRに対する肺血管作動性への心肺バイパスの悪影響、内皮機能不全、NO経路などの心臓手術の多くの側面から、NOの補足送達による治療は論理的であるように思われる。 iNO は、心拍出量の増加と右心室不全のリスクの軽減を目的として、右心室の後負荷を軽減するために心臓移植後などの心臓手術後にも使用されています。

ガス状 NO を CPB 回路に添加すると、心筋保護がもたらされ、人工呼吸期間が短縮されることを示す 2 つの研究が発表され、この効果は NO の抗炎症特性によるものである可能性があると仮定されています。 ST上昇型心筋梗塞（STEMI）患者250人を対象としたNO吸入の多施設二重盲検ランダム化比較試験。 これらの患者における心臓カテーテル検査後の 80 ppm で 4 時間の NO 吸入は安全であり、NO を受けた患者では 4 か月 (P=0.10) および 1 年 (P=0.06) で有害事象の発生率が減少する傾向があった。 。 心臓手術を受ける患者における吸入NOに応じた心拍出量の改善は一連の研究で実証されているが、既存の証拠では臨床転帰に対するこれらの薬剤の利点を裏付ける長期の罹患率または死亡率のデータは提供されていない。 入手可能な臨床証拠に基づくと、この分野に関する臨床実践ガイドラインは弱く、日常的およびより専門的な心臓手術における iNO の使用についてはヨーロッパの専門家の意見しかありません。 高リスクの心臓手術患者における生命を脅かす合併症と戦うための効果的な武器としてのiNOの投与を確認するには、大規模な多施設共同ランダム化対照研究が必要である。

心臓手術を受ける患者における吸入NOに応じた心拍出量の改善は一連の研究で実証されているが、既存の証拠では臨床転帰に対するこれらの薬剤の利点を裏付ける長期の罹患率または死亡率のデータは提供されていない。 最近の証拠は、生物学的利点、血行力学的に重要な生理学的利点を実証し続けており、人工呼吸器の持続時間や集中治療室滞在期間の短縮など、いくつかの有意義な臨床成果を実証し始めています。 いくつかの個別の報告では、吸入 NO の投与により、心臓手術中に人工心肺から分離する能力が向上し、変力薬や昇圧剤のサポートの必要性が減少し、術後の人工呼吸期間が短縮され、集中治療室 (ICU) が短縮されたことが示唆されています。滞在の長さ。 成人心臓手術の18件のRCTの全身レビューのサブ解析で、iNOが弁手術を受ける患者のICU滞在期間をわずかに短縮することが実証された。 ただし、これらの観察された利点は他の研究では再現されていません。

心臓手術中の吸入 NO による肺高血圧症の治療が、臨床的に重要な患者の転帰 (すなわち、死亡率、ICU 滞在および入院期間) を変えるかどうかは不明です。 最近の系統的レビューでは、NO は主要な臨床転帰に対して最小限の影響しかないか、まったく影響を与えていないことが示されています。 434人の患者を含む10件の研究の最近の系統的レビューとメタアナリシスで、著者らは、静脈内投与された薬剤と比較して、吸入NOが右心室のパフォーマンスを改善したと結論付けた。 しかし、iNOは死亡率の低下という点ではプラセボよりも優れておらず、心肺バイパスによる心臓手術を受ける成人患者の入院期間にも影響を及ぼさなかった。 心臓手術患者、心臓移植患者、肺移植患者、植込み型機械循環器患者の長期転帰や生存率の改善を示す決定的な証拠がないにもかかわらず、優れた安全性プロファイルと組み合わせたNOの治療的可能性はNOの使用を正当化する。サポートデバイス。 約 30 年にわたる NO の使用の歴史にもかかわらず、心臓手術における NO の使用に対する説得力のある証拠と明確な推奨事項はまだありません。 日常的な適応症であっても、用量、治療期間、または患者の転帰への影響に関して合意に達するための証拠は不十分です。

入手可能な臨床証拠に基づくと、この分野に関する臨床実践ガイドラインは弱く、日常的およびより専門的な心臓手術における iNO の使用についてはヨーロッパの専門家の意見しかありません。 高リスクの心臓手術患者における生命を脅かす合併症と戦うための効果的な武器としてのiNOの投与を確認するには、大規模な多施設共同ランダム化対照研究が必要である。

合併症の中で、心臓手術に関連する最も一般的な臓器不全は、急性腎障害 (AKI) です。 疫学データによると、心臓手術に関連したAKIは、CPBを必要とする心臓手術後の症例の約30～70％で発生する可能性があり、最大20％の患者が術後の腎代替療法を必要としていると報告されている。 AKIの発生は、集中治療の長期化とステップダウンユニットへの入院、周術期のケアコストの増加、そして最も重要なことに、術後の罹患率と死亡率の上昇に関連しています。 長期にわたるCPBは、脱酸素反応を介してNOを除去する高レベルの循環血漿ヘモグロビンによる溶血を引き起こし、内因性NOを枯渇させ、血管収縮、近位尿細管損傷、およびAKIを引き起こします。

以前、我々の研究グループは、長期にわたるCPBプロセス中およびその後の80ppm NOの投与により、血漿HbがMet-Hbに変換され、腎内酸化反応とNO掃去が防止されることで腎機能が維持されるという仮説を立てた。 次に、長期間のCPBを必要とする待機的複数弁置換術を受けた正常な腎機能を持つ患者244人を対象とした、単一施設の前向き無作為化二重盲検対照試験を実施した。 80 ppm の吸入 NO は、CPB の開始時に人工肺を介して送達され、その後、人工呼吸器を介して最長 24 時間送達されました。 NO で治療された患者における AKI の発生率は 64% から 50% に減少しました (P=0.014)。 NO の有益な効果は、AKI 発生率の 22% 相対リスク減少と関連しており、これは慢性腎機能障害の 42% 相対減少につながります。 NO 治療により、ステージ 3 の慢性腎臓病に移行する患者が減少しました (推定糸球体濾過率、eGFR < 60 ml/min/1.73) m2、18% 対 31%)。 主要腎臓有害事象（MAKE）指数は、ベースラインからの eGFR の 25% の損失、継続的な腎代替療法を必要とする末期腎疾患、および 30 日、90 日、および 1 年後の死亡の複合結果として定義されます。 NO治療群では半分以上でした。 長期のCPBを必要とするこれらの中国人患者では、80ppmのNO曝露によりAKIの発生率が減少しただけでなく、90日と1年でステージ3のCKDへの移行がさらに減少した。 しかし、サンプルサイズが小さいため、NO グループでは死亡率の減少傾向のみが観察されました。 ロシアの現在の裁判の主任研究者であるフルトゥル氏、カメンシチコフN.O氏ら。 CPB下で手術を受けた心臓外科患者において、損傷マーカーを減少させ、周術期の腎臓の機能状態を改善することにより、一酸化窒素の腎保護効果を示した。 著者らは、炎症促進性メディエーターと抗炎症性メディエーターの濃度、血漿遊離ヘモグロビン（fHb）レベル、および血行力学的パラメーターを評価したが、これらはグループ間で有意な差はなかった。 吸入空気ガス混合物中の NO2 や血清メトヘモグロビン (MetHb) 濃度の臨床的に有意な増加はありませんでした。

現在までのところ、心臓手術の結果に対する一酸化窒素の影響に関するメタ分析のデータは矛盾したままです。 したがって、心臓手術を受ける肺高血圧症の患者においては、周術期に吸入一酸化窒素を送達しても効果がないか、効果が最小限しかないことが示された。 別のメタ分析では、心肺バイパスを受けている患者の腎機能に対する NO の影響を調査するために、5 件の研究と 579 人の患者が登録されました。 NOは、CPBの開始時から開始した場合にAKIのリスク低下と関連していることが判明し、これは、CPBによる損傷が生じる前にNOを投与した場合にのみNOの利点が発揮されることを示している。 これらの系統的レビューの限界は、死亡率に対する iNO の影響が記載されていないことです。 これまでの最新のメタ分析では、人工心肺中に吸入一酸化窒素を使用すると、集中治療室での滞在期間が短縮され、小児の場合は人工呼吸器の使用時間が短縮されることが示されています。 したがって、CPB下での心臓手術における臨床転帰に対するNOの影響を確認し、NO投与の用量、タイミング、期間をさらに決定するには、大規模なランダム化研究が必要である。 私たちの研究グループが実施した27件の研究を含む最新のメタ分析では、統合された結果により、iNOが人工呼吸器の持続時間を短縮し、心臓手術を受ける患者のICU滞在、入院、死亡率に有意な利点は検出されなかったことが実証されました。 。 これは、最も含まれている研究のサンプルサイズが小さいこと、および iNO 投与のタイミング、用量、期間の不均一性に起因すると考えられます。

予備データは、CPB 下の心臓手術における臓器損傷のバイオマーカーおよび臓器機能不全の臨床徴候の減少に対する吸入 NO の効果を裏付けています。 潜在的に、NO は心臓手術の臨床転帰を改善する可能性があります。 しかし、周術期の NO 療法に最適な治療計画は不明です。 この研究では、以前の研究で示されているように、臓器保護効果を最大化するのに最適なNO濃度用量として、人工呼吸中は最大40 ppm、CPB中は80 ppmのNO濃度用量を選択しましたが、同時にそのような用量は安全であると考えられています。 現在のメタ分析の結果は、iNO を介した防御戦略が重大な合併症を軽減できることを示しています。 我々は、手術中、CPB中、さらにICUでの術後初期に、臨床現場で許容される濃度で吸入NOを使用すると、主要臓器不全を予防し、集中的な交換/維持療法の必要性を軽減できると仮説を立てています。 この研究の結果は、もし我々の仮説が確認されれば、心臓手術の転帰の改善、経済的負担の軽減、術後合併症の治療とその後の患者のリハビリテーションにおける医療制度上の課題の軽減など、社会に利益をもたらす可能性がある。患者とその家族の精神的および経済的負担として。 この仮説を検証するために、私たちはこの多施設 RCT を設計しました。

この多施設無作為化（1：1）対照並行群優位性試験では、CPBの開始から始まるNOガスの投与がICU入室後6時間または抜管のいずれか早い方まで続くと仮説を立てた。集中的な生命維持の必要性が減り、重大な有害事象の発生率が減少し、術後の予後が改善されます。 この研究は、心臓手術中および心臓手術後に投与された NO が手術後 30 日の時点で事前に指定された複合転帰を低下させるかどうかを判断するために設計されました。