Óxido nítrico para suporte intensivo reduzido em cirurgia cardíaca com circulação extracorpórea (NORISC)

A cirurgia cardíaca é um procedimento comumente realizado em todo o mundo e muitas vezes requer o uso de uma máquina de circulação extracorpórea (CEC) para realizar uma cirurgia em um coração que não bate. Foi relatado que o volume total de todos os procedimentos cirúrgicos cardíacos em 2019 foi de 301.077 nos EUA7 e 263.292 na China em 2022, respectivamente.

As doenças do sistema cardiovascular ocupam com segurança o primeiro lugar entre as causas de incapacidade e mortalidade nos países desenvolvidos. Nos últimos anos, muitos médicos, cientistas e engenheiros têm estado envolvidos em esforços para desenvolver procedimentos mais seguros, novos biomateriais, substitutos cardíacos, sistemas de suporte à vida e métodos mais seguros para controlar arritmias cardíacas e melhorar a remodelação ventricular após lesão. O progresso da medicina nas últimas décadas manifesta-se claramente no rápido desenvolvimento da cirurgia cardiovascular. Apesar desses avanços tecnológicos, a cirurgia cardíaca continua sendo uma cirurgia de alto risco.

A cirurgia cardíaca é acompanhada por uma série de complicações. A taxa de mortalidade perioperatória na população geral de pacientes de cirurgia cardíaca varia de 2 a 10% dependendo do tipo de cirurgia, da gravidade da disfunção ventricular esquerda e da presença de doenças concomitantes. Este padrão é verdadeiro mesmo para intervenções de rotina com um risco relativamente baixo de disfunção orgânica, e com certos tipos de operações (intervenções combinadas, intervenções reconstrutivas na aorta ascendente e no arco aórtico, cirurgia cardíaca multivalvular) a incidência de disfunção orgânica grave pode aumentar para 70% com necessidade de terapia de suporte em 16% dos casos. Fundamentais, o desenvolvimento e a implementação de tecnologias de proteção de órgãos perioperatórios na prática clínica salvarão a vida de até 20 mil pessoas por ano e economizarão até 1 bilhão de dólares americanos para o sistema de saúde.

A busca por uma estratégia ideal para proteção adjuvante de órgãos continua. É extremamente promissor identificar potenciais agentes farmacológicos que sejam gatilhos diretos ou mediadores da implementação do fenótipo organoprotetor durante a cirurgia cardíaca. Entre as complicações pós-operatórias, lesão renal aguda e insuficiência renal, ventilação prolongada, infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral, bem como disfunção cognitiva são causas significativas de mortalidade em pacientes submetidos e após cirurgia cardíaca.

O óxido nítrico (NO) inalado é um vasodilatador pulmonar seletivo aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA em 1999 para o tratamento da hipertensão pulmonar persistente do recém-nascido (HPPRN). O NO inalado tem sido amplamente utilizado na Europa desde 1992, e obteve o estatuto de medicamento em França em 2001 e na Bélgica em 2008. As Autorizações de Mercado Europeias (AIM) definiram 2 indicações rotuladas: HPPN e tratamento de HP relacionada com cirurgia cardíaca. O cenário mais comum para o início da terapia com NOi em cirurgia cardíaca de rotina é a disfunção pós-operatória do ventrículo direito no contexto de aumento da resistência vascular pulmonar, que está relacionada à hipoperfusão pulmonar ou ativação da resposta inflamatória sistêmica. Procedimentos cardíacos com CEC prolongada estão associados a níveis progressivamente elevados de hemólise, causando liberação de hemoglobina livre (fHb) e aumento do inibidor assimétrico do NO, dimetilarginina. A reação de desoxigenação com fHb e a inibição da NO sintetase endotelial causam depleção vascular de NO, levando à disfunção endotelial e vasoconstrição. A inalação de NO pode oxidar a Oxy-Hb plasmática em Met-Hb, reduzindo assim a eliminação de NO plasmático no contexto da hemólise. Em um estudo anterior, o NOi mostrou benefícios promissores na redução do consumo plasmático de NO na presença de hemólise. A suplementação de NO no circuito de CEC poderia reduzir o consumo de NO, possivelmente diminuindo a resistência vascular sistêmica e pulmonar pós-operatória e, assim, melhorando o acoplamento ventrículo-arterial, o débito cardíaco e a perfusão de órgãos. Além disso, a CEC poderia induzir inflamação sistêmica devido à lesão de isquemia-reperfusão, o que poderia contribuir para a disfunção miocárdica e diminuir ainda mais a produção endógena de NO. Neste cenário, o NO inalado poderia exercer modulação imunológica e limitar a disfunção miocárdica. Como muitos aspectos da cirurgia cardíaca, incluindo a isquemia pulmonar, os efeitos deletérios da circulação extracorpórea nos impactos vasoativos pulmonares na RVP, na disfunção endotelial e nas vias do NO, o tratamento com administração suplementar de NO parece lógico. O iNO também tem sido utilizado após cirurgia cardíaca, inclusive após transplante cardíaco, para reduzir a pós-carga no ventrículo direito, com o objetivo de aumentar o débito cardíaco e diminuir o risco de insuficiência do VD.

Dois estudos foram divulgados mostrando que a adição de NO gasoso ao circuito da CEC resultou em proteção miocárdica, redução no tempo de ventilação mecânica, e postularam que esse efeito pode ser devido às propriedades antiinflamatórias do NO. ensaio multicêntrico, duplo-cego, randomizado e controlado de inalação de NO em 250 pacientes com infarto do miocárdio com elevação do segmento ST (STEMI). A inalação de NO a 80 ppm por 4 horas nesses pacientes após o cateterismo cardíaco foi segura, e houve uma tendência à diminuição das taxas de eventos adversos em 4 meses (P=0,10) e 1 ano (P=0,06) em pacientes que receberam NO . A melhoria no débito cardíaco em resposta ao NO inalado em pacientes submetidos a cirurgia cardíaca foi demonstrada em uma série de estudos. As evidências existentes não fornecem dados de morbidade ou mortalidade em longo prazo para apoiar um benefício desses agentes nos resultados clínicos. Com base nas evidências clínicas disponíveis, existem apenas diretrizes de prática clínica fracas na área e apenas opiniões de especialistas europeus para o uso de NOi em cirurgia cardíaca de rotina e mais especializada. Há necessidade de um grande estudo multicêntrico randomizado e controlado para confirmar a administração de NOi como uma arma eficaz na batalha contra complicações potencialmente fatais em pacientes cirúrgicos cardíacos de alto risco.

A melhoria no débito cardíaco em resposta ao NO inalado em pacientes submetidos a cirurgia cardíaca foi demonstrada em uma série de estudos. As evidências existentes não fornecem dados de morbidade ou mortalidade em longo prazo para apoiar um benefício desses agentes nos resultados clínicos. Evidências recentes continuaram a demonstrar benefícios biológicos, benefícios fisiológicos hemodinamicamente importantes e começaram a demonstrar alguns resultados clínicos significativos, como redução na duração da ventilação mecânica e permanência na unidade de terapia intensiva. Alguns relatos isolados também sugeriram que a administração de NO inalado melhorou a capacidade de separação da circulação extracorpórea durante operações cardíacas, diminuiu a necessidade de suporte inotrópico ou vasopressor, diminuiu a duração da ventilação mecânica pós-operatória e diminuiu a unidade de terapia intensiva (UTI). duração da estadia. Foi demonstrado que o NOi levou a uma pequena redução na permanência na UTI em pacientes submetidos à cirurgia valvar em uma subanálise de uma revisão sistêmica de 18 ECRs de cirurgia cardíaca em adultos. No entanto, esses benefícios observados não foram reproduzidos em outros estudos.

Não se sabe se o tratamento da hipertensão pulmonar com NO inalado durante a cirurgia cardíaca altera resultados clinicamente importantes para os pacientes (ou seja, mortalidade e tempo de permanência na UTI e hospitalização). Revisão sistêmica recente de que o NO tem efeito mínimo ou nulo nos principais desfechos clínicos. Em uma recente revisão sistêmica e meta-análise de 10 estudos incluindo 434 pacientes, os autores concluíram que o NO inalado melhorou o desempenho do ventrículo direito quando comparado aos agentes administrados por via intravenosa. No entanto, o NOi não foi superior ao placebo em termos de diminuição da mortalidade e não teve efeito no tempo de internação em pacientes adultos submetidos a cirurgia cardíaca com circulação extracorpórea. O potencial terapêutico do NO, combinado com um bom perfil de segurança, justifica a sua utilização, apesar da falta de evidências definitivas que demonstrem melhores resultados a longo prazo ou sobrevivência entre pacientes de cirurgia cardíaca, pacientes transplantados cardíacos, pacientes transplantados pulmonares e pacientes com sistemas circulatórios mecânicos implantáveis. dispositivos de suporte. Apesar de uma história de uso de quase 30 anos, ainda não existe uma base de evidências convincente e recomendações claras para o uso de NO em cirurgia cardíaca. Não há evidências suficientes para chegar a um consenso em relação à dosagem, duração da terapia ou efeito nos resultados dos pacientes, mesmo para indicações de rotina.

Com base nas evidências clínicas disponíveis, existem apenas diretrizes de prática clínica fracas na área e apenas opiniões de especialistas europeus para o uso de NOi em cirurgia cardíaca de rotina e mais especializada. Há necessidade de um grande estudo multicêntrico randomizado e controlado para confirmar a administração de NOi como uma arma eficaz na batalha contra complicações potencialmente fatais em pacientes cirúrgicos cardíacos de alto risco.

Das complicações, a lesão renal aguda (LRA) é a falência orgânica mais comum associada à cirurgia cardíaca. Dados epidemiológicos relatam que a LRA associada à cirurgia cardíaca pode ocorrer em cerca de 30-70% dos casos após cirurgia cardíaca que requer CEC e até 20% dos pacientes necessitam de terapia renal substitutiva pós-operatória. A ocorrência de LRA está associada a cuidados intensivos prolongados e internação em unidade de redução, aumento do custo perioperatório dos cuidados e, mais significativamente, maior morbidade e mortalidade pós-operatória. A CEC prolongada causa hemólise com altos níveis de hemoglobina plasmática circulante que elimina o NO através da reação de desoxigenação, esgotando o NO endógeno e causando vasoconstrição, lesão tubular renal proximal e LRA.

Anteriormente, nosso grupo de pesquisa levantou a hipótese de que a administração de 80 ppm de NO durante o processo prolongado de CEC e posteriormente preservaria a função renal, convertendo a Hb plasmática em Met-Hb e prevenindo reações oxidativas intrarrenais e eliminação de NO. Em seguida, conduzimos um estudo de centro único, prospectivo, randomizado, duplo-cego, controlado, envolvendo 244 pacientes com função renal normal submetidos a cirurgia eletiva de substituição valvar múltipla que exigiu CEC prolongada. O NO inalado a 80 ppm foi administrado no início da CEC através do oxigenador e posteriormente através do ventilador mecânico por até 24 horas. A incidência de LRA em pacientes tratados com NO diminuiu de 64% para 50% (P=0,014). O impacto benéfico do NO foi associado a uma redução do risco relativo de 22% na incidência de LRA, o que se traduziu numa redução relativa de 42% do comprometimento da função renal crônica. O tratamento com NO resultou em menos pacientes em transição para doenças renais crônicas em estágio 3 (taxa de filtração glomerular estimada, TFGe < 60 ml/min/1,73 m2, 18% versus 31%). O índice de Eventos Renais Adversos Principais (MAKE), definido como um resultado composto de perda de 25% da TFGe desde o início, doença renal em estágio terminal que requer terapia de substituição renal contínua e mortalidade, em 30 dias, 90 dias e 1 ano foi reduzido para mais da metade no grupo de tratamento com NO. Entre esses pacientes chineses que necessitaram de CEC prolongada, a exposição a 80 ppm de NO não apenas diminuiu a incidência de LRA, mas também reduziu ainda mais a transição para o estágio 3 da DRC em 90 dias e 1 ano. Porém, devido ao pequeno tamanho da amostra, apenas foi observada uma tendência de diminuição da mortalidade no grupo NO. Furthur, o principal PI do atual julgamento da Rússia, Kamenshchikov N.O et al. demonstraram o efeito nefroprotetor do óxido nítrico, ao reduzir marcadores de danos e melhorar o estado funcional dos rins no período perioperatório em pacientes cirúrgicos cardíacos operados sob CEC. Os autores avaliaram a concentração de mediadores pró-inflamatórios e antiinflamatórios, o nível de hemoglobina livre no plasma (fHb), bem como os parâmetros hemodinâmicos, que não diferiram significativamente entre os grupos. Não houve aumentos clinicamente significativos de NO2 na mistura ar-gás inalada ou nas concentrações séricas de metemoglobina (MetHb).

Até o momento, os dados de meta-análises sobre o efeito do óxido nítrico nos resultados da cirurgia cardíaca permanecem contraditórios. Assim, foi demonstrado que a administração perioperatória de óxido nítrico inalado resultou em nenhum ou mínimo benefício em pacientes com hipertensão pulmonar submetidos a cirurgia cardíaca. Em outra metanálise, cinco estudos e 579 pacientes foram incluídos para investigar o efeito do NO na função renal em pacientes submetidos à circulação extracorpórea. Descobriu-se que o NO foi associado à redução do risco de LRA quando iniciado desde o início da CEC, o que indica que os benefícios do NO só podem ser exercidos quando o NO foi administrado antes que ocorressem os danos causados ​​pela CEC. A limitação desta revisão sistêmica é que o efeito do NOi na mortalidade não foi declarado. A metanálise mais recente até o momento mostrou que o uso de óxido nítrico inalado durante a circulação extracorpórea reduz o tempo de permanência na unidade de terapia intensiva e, para crianças, reduz o tempo de ventilação mecânica. Assim, grandes estudos randomizados são necessários para verificar o efeito do NO nos resultados clínicos em cirurgia cardíaca sob CEC e determinar ainda mais a dosagem, o momento e a duração da administração de NO. Uma recente meta-análise atualizada conduzida pelo nosso grupo de pesquisa com 27 estudos incluídos, o resultado agrupado demonstrou que o NOi reduziu a duração da ventilação mecânica, não foram detectados benefícios significativos na permanência na UTI, na internação hospitalar e na mortalidade em pacientes submetidos à cirurgia cardíaca. . Isso pode ser atribuído ao pequeno tamanho da amostra dos estudos mais incluídos e à heterogeneidade no momento, dosagem e duração da administração de NOi.

Dados preliminares apoiam o efeito do NO inalado na redução de biomarcadores de lesão orgânica e sinais clínicos de disfunção orgânica em cirurgia cardíaca sob CEC. Potencialmente, o NO pode melhorar os resultados clínicos em cirurgia cardíaca. No entanto, o regime terapêutico ideal para a terapia perioperatória com NO é desconhecido. Para este estudo, escolhemos doses de concentração de NO de até 40 ppm durante a ventilação mecânica e 80 ppm durante a CEC como ideais para maximizar os efeitos protetores de órgãos, como mostrado em estudos anteriores, e ao mesmo tempo tais doses são consideradas seguras. Os resultados das metanálises atuais indicam que a estratégia de proteção mediada pelo iNO pode reduzir complicações maiores. Nossa hipótese é que o uso de NO inalado durante a cirurgia, durante a CEC e também no pós-operatório imediato na UTI em concentrações aceitáveis ​​na prática clínica pode prevenir falência de órgãos importantes e reduzir a necessidade de terapia intensiva de reposição/manutenção. Os resultados deste estudo, caso nossa hipótese seja confirmada, poderão trazer benefícios à sociedade como melhores resultados da cirurgia cardíaca, redução da carga financeira e dos desafios logísticos para o tratamento de complicações pós-operatórias e posterior reabilitação dos pacientes para o sistema de saúde, bem como como o fardo emocional e financeiro para os pacientes e suas famílias. Para testar esta hipótese, projetamos este ECR multicêntrico.

Neste estudo multicêntrico, randomizado (1:1) controlado e de braço paralelo de superioridade, levantamos a hipótese de que a administração de gás NO a partir do início da CEC durou até 6 horas após a admissão na UTI ou até a extubação, o que ocorrer primeiro, diminuirá a incidência de eventos adversos importantes com necessidades reduzidas de suporte intensivo de vida e, assim, melhorará o prognóstico pós-operatório. Este estudo foi desenhado para determinar se o NO administrado durante e após a cirurgia cardíaca reduz os resultados compostos pré-especificados 30 dias após a cirurgia.