Óxido nítrico para soporte intensivo reducido en cirugía cardíaca con derivación cardiopulmonar (NORISC)

La cirugía cardíaca es un procedimiento que se realiza comúnmente en todo el mundo y, a menudo, requiere el uso de una máquina de derivación cardiopulmonar (CPB) para realizar una cirugía en un corazón que no late. Se informó que el volumen total de todos los procedimientos quirúrgicos cardíacos en 2019 fue de 301.077 en EE. UU.7 y 263.292 en China en 2022, respectivamente.

Las enfermedades del sistema cardiovascular ocupan con seguridad el primer lugar entre las causas de discapacidad y mortalidad en los países desarrollados. En los últimos años, muchos médicos, científicos e ingenieros han participado en esfuerzos para desarrollar procedimientos más seguros, biomateriales novedosos, sustitutos del corazón, sistemas de soporte vital y métodos más seguros para controlar las arritmias cardíacas y mejorar la remodelación ventricular después de una lesión. Los avances de la medicina en las últimas décadas se manifiestan claramente en el rápido desarrollo de la cirugía cardiovascular. A pesar de estos avances tecnológicos, la cirugía cardíaca sigue siendo una cirugía de alto riesgo.

La cirugía cardíaca va acompañada de una serie de complicaciones. La tasa de mortalidad perioperatoria en la población general de pacientes de cirugía cardíaca oscila entre el 2 y el 10% dependiendo del tipo de cirugía, la gravedad de la disfunción ventricular izquierda y la presencia de enfermedades concomitantes. Este patrón es válido incluso para intervenciones de rutina con un riesgo relativamente bajo de disfunción orgánica, y con ciertos tipos de operaciones (intervenciones combinadas, intervenciones reconstructivas en la aorta ascendente y el arco aórtico, cirugía cardíaca multiválvula) la incidencia de disfunción orgánica grave puede aumentar a 70% con necesidad de terapia de soporte en el 16% de los casos. La justificación fundamental, el desarrollo y la implementación de tecnologías perioperatorias de protección de órganos en la práctica clínica salvarán la vida de hasta 20 mil personas al año y ahorrarán hasta mil millones de dólares estadounidenses al sistema de salud.

Continúa la búsqueda de una estrategia óptima para la protección adyuvante de órganos. Es extremadamente prometedor identificar agentes farmacológicos potenciales que sean desencadenantes o mediadores directos de la implementación del fenotipo organoprotector durante la cirugía cardíaca. Entre las complicaciones posoperatorias, la lesión renal aguda y la insuficiencia renal, la ventilación prolongada, el infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular, así como la disfunción cognitiva, son causas importantes de mortalidad en pacientes sometidos y posteriores a una cirugía cardíaca.

El óxido nítrico (NO) inhalado es un vasodilatador pulmonar selectivo aprobado por la Administración de Medicamentos y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) en 1999 para el tratamiento de la hipertensión pulmonar persistente del recién nacido (HPPRN). El NO inhalado se utiliza ampliamente en Europa desde 1992 y obtuvo el estatus de droga en Francia en 2001 y en Bélgica en 2008. Las autorizaciones de mercado (MA) europeas definieron 2 indicaciones etiquetadas: HPPN y tratamiento de la HP relacionada con la cirugía cardíaca. El escenario más común para el inicio de la terapia con ONi en cirugía cardíaca de rutina es la disfunción posoperatoria del ventrículo derecho en el contexto de un aumento de la resistencia vascular pulmonar, que se relaciona con la hipoperfusión pulmonar o la activación de la respuesta inflamatoria sistémica. Los procedimientos cardíacos con CEC prolongada se asocian con un nivel progresivamente alto de hemólisis, lo que provoca la liberación de hemoglobina libre (fHb) y un aumento del inhibidor asimétrico del NO, dimetilarginina. La reacción de desoxigenación con fHb y la inhibición de la NO sintetasa endotelial provocan una depleción vascular de NO que conduce a disfunción endotelial y vasoconstricción. La inhalación de NO puede oxidar la oxi-Hb plasmática a Met-Hb, reduciendo así la eliminación de NO en el plasma en el contexto de la hemólisis. En un estudio anterior, el ONi mostró beneficios prometedores al reducir el consumo plasmático de NO en presencia de hemólisis. Complementar el NO en el circuito de la CEC podría reducir el consumo de NO, posiblemente disminuyendo la resistencia vascular sistémica y pulmonar posoperatoria y mejorando así el acoplamiento ventrículo-arterial, el gasto cardíaco y la perfusión de órganos. Además, la CEC podría inducir inflamación sistémica debido a una lesión por reperfusión isquémica, lo que podría contribuir a la disfunción miocárdica y a disminuir aún más la producción endógena de NO. En este contexto, el NO inhalado podría ejercer una modulación inmune y limitar la disfunción miocárdica. Como muchos aspectos de la cirugía cardíaca incluyen la isquemia pulmonar, los efectos nocivos del bypass cardiopulmonar sobre los impactos vasoactivos pulmonares sobre la RVP, la disfunción endotelial y las vías de NO, el tratamiento mediante administración suplementaria de NO parece lógico. El ONi también se ha utilizado después de una cirugía cardíaca, incluso después de un trasplante de corazón, para reducir la poscarga en el ventrículo derecho con el objetivo de aumentar el gasto cardíaco y disminuir el riesgo de insuficiencia del VD.

Se han publicado dos estudios que muestran que la adición de NO gaseoso al circuito de CPB produce protección miocárdica, una reducción en la duración de la ventilación mecánica y postulan que este efecto puede deberse a las propiedades antiinflamatorias del NO. ensayo controlado aleatorio, multicéntrico, doble ciego, de inhalación de NO en 250 pacientes con infarto de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI). La inhalación de NO a 80 ppm durante 4 horas en estos pacientes después del cateterismo cardíaco fue segura y hubo una tendencia hacia una disminución de las tasas de eventos adversos a los 4 meses (P = 0,10) y 1 año (P = 0,06) en los pacientes que recibieron NO. . La mejora en el gasto cardíaco en respuesta al NO inhalado en pacientes sometidos a cirugía cardíaca se ha demostrado en una serie de estudios; la evidencia existente no proporciona datos de morbilidad o mortalidad a largo plazo que respalden un beneficio de estos agentes en los resultados clínicos. Según la evidencia clínica disponible, solo existen guías de práctica clínica débiles en este campo y solo la opinión de expertos europeos para el uso de ONi en cirugía cardíaca de rutina y más especializada. Es necesario realizar un gran estudio controlado aleatorio multicéntrico para confirmar la administración de iNO como un arma eficaz para la batalla contra las complicaciones potencialmente mortales en pacientes quirúrgicos cardíacos de alto riesgo.

La mejora en el gasto cardíaco en respuesta al NO inhalado en pacientes sometidos a cirugía cardíaca se ha demostrado en una serie de estudios; la evidencia existente no proporciona datos de morbilidad o mortalidad a largo plazo que respalden un beneficio de estos agentes en los resultados clínicos. La evidencia reciente continuó demostrando beneficios biológicos, beneficios fisiológicos hemodinámicamente importantes y ha comenzado a demostrar algunos resultados clínicos significativos, como la reducción de la duración de la ventilación mecánica y la estancia en la unidad de cuidados intensivos. Unos pocos informes aislados también han sugerido que la administración de NO inhalado mejoró la capacidad de separarse del bypass cardiopulmonar durante las operaciones cardíacas, disminuyó la necesidad de soporte inotrópico o vasopresor, disminuyó la duración de la ventilación mecánica posoperatoria y disminuyó la unidad de cuidados intensivos (UCI). duración de la estancia. Se demostró que el ONi produjo una pequeña reducción de la estancia en la UCI en pacientes sometidos a cirugía valvular en un subanálisis de una revisión sistémica de 18 ECA de cirugía cardíaca en adultos. Sin embargo, estos beneficios observados no se han reproducido en otros estudios.

Se desconoce si el tratamiento de la hipertensión pulmonar con NO inhalado durante la cirugía cardíaca altera o no los resultados clínicamente importantes de los pacientes (es decir, la mortalidad y la duración de la estancia en la UCI y la hospitalización). Revisión sistémica reciente de que el NO tiene un efecto mínimo o nulo sobre los principales resultados clínicos. En una revisión sistémica reciente y un metanálisis de 10 estudios que incluyeron 434 pacientes, los autores concluyeron que el NO inhalado mejoraba el rendimiento del ventrículo derecho en comparación con los agentes administrados por vía intravenosa. Sin embargo, el ONi no fue superior al placebo en términos de disminución de la mortalidad y no tuvo ningún efecto sobre la duración de la hospitalización en pacientes adultos sometidos a cirugía cardíaca con circulación extracorpórea. El potencial terapéutico del NO, combinado con un buen perfil de seguridad, justifica su uso, a pesar de la falta de evidencia definitiva que demuestre mejores resultados a largo plazo o supervivencia entre pacientes de cirugía cardíaca, pacientes de trasplante de corazón, pacientes de trasplante de pulmón y pacientes con implantes circulatorios mecánicos. dispositivos de soporte. A pesar de una historia de uso de casi 30 años, todavía no existe una base de evidencia convincente ni recomendaciones claras para el uso del NO en cirugía cardíaca. No hay evidencia suficiente para llegar a un consenso sobre la dosis, la duración del tratamiento o el efecto sobre los resultados de los pacientes, incluso para indicaciones de rutina.

Según la evidencia clínica disponible, solo existen guías de práctica clínica débiles en este campo y solo la opinión de expertos europeos para el uso de ONi en cirugía cardíaca de rutina y más especializada. Es necesario realizar un gran estudio controlado aleatorio multicéntrico para confirmar la administración de iNO como un arma eficaz para la batalla contra las complicaciones potencialmente mortales en pacientes quirúrgicos cardíacos de alto riesgo.

De las complicaciones, la lesión renal aguda (IRA) es la insuficiencia orgánica más común asociada con la cirugía cardíaca. Los datos epidemiológicos informan que la IRA asociada con la cirugía cardíaca puede ocurrir en aproximadamente el 30-70% de los casos después de una cirugía cardíaca que requiere CEC y hasta el 20% de los pacientes necesitan terapia de reemplazo renal posoperatoria. La aparición de IRA se asocia con cuidados intensivos prolongados y admisión en unidades de reducción, mayor costo de la atención perioperatoria y, lo más importante, una mayor morbilidad y mortalidad posoperatoria. La CEC prolongada causa hemólisis con niveles elevados de hemoglobina plasmática circulante que elimina el NO mediante la reacción de desoxigenación, agotando el NO endógeno y provocando vasoconstricción, lesión del túbulo renal proximal y IRA.

Anteriormente, nuestro grupo de investigación planteó la hipótesis de que la administración de 80 ppm de NO durante el proceso prolongado de CEC y posteriormente preservaría la función renal al convertir la Hb plasmática en Met-Hb y prevenir reacciones oxidativas intrarrenales y eliminación de NO. Luego llevamos a cabo un ensayo controlado, doble ciego, aleatorizado, prospectivo, de un solo centro, en el que participaron 244 pacientes con función renal normal que se sometieron a una cirugía electiva de reemplazo valvular múltiple que requirió una CEC prolongada. El NO inhalado a 80 ppm se administró al inicio de la CEC a través del oxigenador y posteriormente a través del ventilador mecánico durante hasta 24 horas. La incidencia de IRA en pacientes tratados con NO disminuyó del 64% al 50% (P = 0,014). El impacto beneficioso del NO se asoció con una reducción del riesgo relativo del 22 % en la incidencia de IRA, lo que se tradujo en una reducción relativa del 42 % del deterioro crónico de la función renal. El NO tratamiento dio como resultado que menos pacientes pasaran a enfermedades renales crónicas en etapa 3 (tasa de filtración glomerular estimada, TFGe < 60 ml/min/1,73 m2, 18% versus 31%). El índice de eventos renales adversos mayores (MAKE), definido como un resultado compuesto de pérdida del 25% de la TFGe desde el inicio, enfermedad renal terminal que requiere una terapia de reemplazo renal continua y mortalidad, a los 30 días, 90 días y 1 año. se redujo a más de la mitad en el grupo de tratamiento NO. Entre estos pacientes chinos que requirieron CEC prolongada, la exposición a 80 ppm de NO no solo disminuyó la incidencia de IRA y redujo aún más la transición a la ERC en etapa 3 a los 90 días y 1 año. Sin embargo, debido al pequeño tamaño de la muestra, sólo se observó una tendencia a una disminución de la mortalidad en el grupo NO. Furthur, el investigador principal principal del juicio actual en Rusia, Kamenshchikov N.O et al. demostraron el efecto nefroprotector del óxido nítrico, al reducir los marcadores de daño y mejorar el estado funcional de los riñones en el período perioperatorio en pacientes de cirugía cardíaca operados bajo CEC. Los autores evaluaron la concentración de mediadores proinflamatorios y antiinflamatorios, el nivel de hemoglobina libre en plasma (fHb), así como los parámetros hemodinámicos, que no difirieron significativamente entre los grupos. No hubo aumentos clínicamente significativos en el NO2 en la mezcla de aire y gas inhalado ni en las concentraciones séricas de metahemoglobina (MetHb).

Hasta la fecha, los datos de los metanálisis sobre el efecto del óxido nítrico en los resultados de la cirugía cardíaca siguen siendo contradictorios. Por lo tanto, se demostró que la administración perioperatoria de óxido nítrico inhalado resultó en un beneficio mínimo o nulo en pacientes con hipertensión pulmonar sometidos a cirugía cardíaca. En otro metanálisis, se inscribieron 5 estudios y 579 pacientes para investigar el efecto del NO sobre la función renal en pacientes sometidos a circulación extracorpórea. Resultó que el NO se asoció con un riesgo reducido de IRA cuando se inició desde el inicio de la CEC, lo que indica que los beneficios del NO sólo pueden ejercerse cuando se administró antes de que se produjera el daño causado por la CEC. La limitación de esta revisión sistémica es que no se indicó el efecto del ONi sobre la mortalidad. El metanálisis más reciente hasta la fecha ha demostrado que el uso de óxido nítrico inhalado durante la circulación extracorpórea reduce la duración de la estancia en la unidad de cuidados intensivos y, en el caso de los niños, reduce la duración de la ventilación mecánica. Por lo tanto, se requieren grandes estudios aleatorios para determinar el efecto del NO en los resultados clínicos en cirugía cardíaca bajo CEC y determinar aún más la dosis, el momento y la duración de la administración de NO. Un metaanálisis actualizado reciente realizado por nuestro grupo de investigación con 27 estudios incluidos, el resultado combinado demostró que el ONi redujo la duración de la ventilación mecánica, no se detectaron beneficios significativos en la estancia en la UCI, la estancia hospitalaria y la mortalidad en pacientes sometidos a cirugía cardíaca. . Esto puede atribuirse al pequeño tamaño de la muestra de la mayoría de los estudios incluidos y a la heterogeneidad en el momento, la dosis y la duración de la administración de ONi.

Los datos preliminares respaldan el efecto del NO inhalado en la reducción de los biomarcadores de lesión orgánica y los signos clínicos de disfunción orgánica en cirugía cardíaca bajo CEC. Potencialmente, el NO puede mejorar los resultados clínicos en la cirugía cardíaca. Sin embargo, se desconoce el régimen terapéutico óptimo para la terapia perioperatoria con NO. Para este estudio, elegimos dosis de concentración de NO de hasta 40 ppm durante la ventilación mecánica y 80 ppm durante la CEC como óptimas para maximizar los efectos protectores de los órganos, como se muestra en estudios anteriores, y al mismo tiempo dichas dosis se consideran seguras. Los resultados de los metanálisis actuales indican que la estrategia de protección mediada por ONi puede reducir las complicaciones importantes. Presumimos que el uso de NO inhalado durante la cirugía, durante la CEC y también en el período postoperatorio temprano en la UCI en concentraciones aceptables en la práctica clínica puede prevenir la insuficiencia orgánica importante y reducir la necesidad de una terapia intensiva de reemplazo/mantenimiento. Los resultados de este estudio, si se confirma nuestra hipótesis, pueden traer beneficios a la sociedad como mejores resultados de la cirugía cardíaca, reducción de la carga financiera y desafíos logísticos para el tratamiento de las complicaciones postoperatorias y la posterior rehabilitación de los pacientes para el sistema de salud, así como como la carga emocional y financiera para los pacientes y sus familias. Para probar esta hipótesis hemos diseñado este ECA multicéntrico.

En este ensayo de superioridad de brazos paralelos, multicéntrico, aleatorizado (1:1), controlado, planteamos la hipótesis de que la administración de gas NO desde el inicio de la CEC duró hasta 6 horas después del ingreso a la UCI o hasta la extubación, lo que ocurra primero. Disminuirá la incidencia de eventos adversos importantes con menores necesidades de soporte vital intensivo y mejorará el pronóstico posoperatorio. Este estudio fue diseñado para determinar si el NO administrado durante y después de la cirugía cardíaca reduce los resultados compuestos preespecificados a los 30 días después de la cirugía.