Оксид азота для снижения интенсивной поддержки в кардиохирургии с использованием искусственного кровообращения (NORISC)

Кардиохирургия — это процедура, которая обычно выполняется во всем мире и часто требует использования аппарата искусственного кровообращения (CPB) для выполнения операции на небьющемся сердце. Сообщалось, что общий объем всех кардиохирургических процедур в 2019 году составил 301 077 в США7 и 263 292 в Китае в 2022 году соответственно.

Заболевания сердечно-сосудистой системы уверенно занимают первое место среди причин инвалидности и смертности в развитых странах. В последние годы многие врачи, ученые и инженеры участвовали в разработке более безопасных процедур, новых биоматериалов, заменителей сердца, систем жизнеобеспечения и более безопасных методов контроля сердечных аритмий и улучшения ремоделирования желудочков после травм. Прогресс медицины последних десятилетий ярко проявляется в бурном развитии сердечно-сосудистой хирургии. Несмотря на эти технологические достижения, кардиохирургия остается операцией высокого риска.

Кардиохирургические операции сопровождаются рядом осложнений. Периоперационная смертность в общей популяции кардиохирургических больных колеблется от 2 до 10% в зависимости от вида операции, выраженности дисфункции левого желудочка и наличия сопутствующих заболеваний. Такая закономерность справедлива даже для рутинных вмешательств с относительно низким риском органной дисфункции, а при некоторых видах операций (комбинированные вмешательства, реконструктивные вмешательства на восходящем отделе аорты и дуге аорты, операции на многоклапанном сердце) частота тяжелых органных дисфункций может возрастать до 70% с необходимостью поддерживающей терапии в 16% случаев. Фундаментальное обоснование, разработка и внедрение в клиническую практику технологий периоперационной органной защиты позволит спасти жизни до 20 тысяч человек в год и сэкономить до 1 миллиарда долларов США для системы здравоохранения.

Поиск оптимальной стратегии адъювантной органной защиты продолжается. Крайне перспективно выявление потенциальных фармакологических средств, являющихся прямыми триггерами или медиаторами реализации органопротективного фенотипа во время кардиохирургических операций. Среди послеоперационных осложнений значимыми причинами смертности пациентов, перенесших и перенесших кардиохирургические операции, являются острое повреждение почек и почечная недостаточность, длительная вентиляция легких, инфаркт миокарда и инсульт, а также когнитивная дисфункция.

Ингаляционный оксид азота (NO) является селективным легочным вазодилататором, одобренным Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 1999 году для лечения персистирующей легочной гипертензии новорожденных (PPHN). Ингаляционный NO широко применяется в Европе с 1992 года и получил статус лекарственного средства во Франции в 2001 году и в Бельгии в 2008 году. В разрешениях на европейский рынок (MA) определены два маркированных показания: PPHN и лечение ЛГ, связанной с кардиохирургией. Наиболее частым сценарием начала терапии iNO при рутинных кардиохирургических операциях является послеоперационная дисфункция правого желудочка или недостаточность на фоне повышенного легочного сосудистого сопротивления, что связано с легочной гипоперфузией или активацией системной воспалительной реакции. Кардиопроцедуры с длительным ИК ассоциируются с прогрессивно высоким уровнем гемолиза, вызывающим высвобождение свободного гемоглобина (fHb) и повышение уровня ингибитора NO асимметричного диметиларгинина. Реакция дезоксигенации с помощью fHb и ингибирование эндотелиальной NO-синтетазы вызывают истощение запасов NO в сосудах, что приводит к эндотелиальной дисфункции и вазоконстрикции. Вдыхание NO может окислять Oxy-Hb в плазме до Met-Hb, тем самым уменьшая удаление NO из плазмы в контексте гемолиза. В предыдущем исследовании iNO продемонстрировал многообещающие преимущества в снижении потребления NO в плазме на фоне гемолиза. Добавление NO в контур искусственного кровообращения может снизить потребление NO, возможно, снижая послеоперационное системное и легочное сосудистое сопротивление и, таким образом, улучшая желудочково-артериальное соединение, сердечный выброс и перфузию органов. Кроме того, CPB может вызывать системное воспаление вследствие ишемически-реперфузионного повреждения, что может способствовать дисфункции миокарда и дальнейшему снижению выработки эндогенного NO. В этих условиях вдыхаемый NO может оказывать иммуномодулирующее действие и ограничивать дисфункцию миокарда. Учитывая многие аспекты кардиохирургии, включая легочную ишемию, вредное воздействие искусственного кровообращения на легочные вазоактивные воздействия на PVR, эндотелиальную дисфункцию и пути NO, лечение дополнительной доставкой NO кажется логичным. iNO также использовался после операций на сердце, в том числе после трансплантации сердца, для снижения постнагрузки на правый желудочек с целью увеличения сердечного выброса и снижения риска недостаточности ПЖ.

Были опубликованы два исследования, показавшие, что добавление газообразного NO в контур искусственного кровообращения приводило к защите миокарда, сокращению продолжительности искусственной вентиляции легких, и постулировалось, что этот эффект может быть обусловлен противовоспалительными свойствами NO. многоцентровое двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование ингаляции NO у 250 пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST). Вдыхание NO в концентрации 80 ppm в течение 4 часов у этих пациентов после катетеризации сердца было безопасным, и наблюдалась тенденция к снижению частоты нежелательных явлений через 4 месяца (P=0,10) и 1 год (P=0,06) у пациентов, получавших NO. . Улучшение сердечного выброса в ответ на вдыхание NO у пациентов, перенесших кардиохирургическую операцию, было продемонстрировано в ряде исследований; существующие данные не могут предоставить долгосрочные данные о заболеваемости или смертности, подтверждающие пользу этих агентов для клинических исходов. Судя по имеющимся клиническим данным, существуют лишь слабые рекомендации по клинической практике в этой области и только мнение европейских экспертов по использованию iNO в рутинной и более специализированной кардиохирургии. Существует необходимость в крупном многоцентровом рандомизированном контролируемом исследовании для подтверждения применения iNO в качестве эффективного оружия в борьбе с опасными для жизни осложнениями у кардиохирургических пациентов высокого риска.

Улучшение сердечного выброса в ответ на вдыхание NO у пациентов, перенесших кардиохирургическую операцию, было продемонстрировано в ряде исследований; существующие данные не могут предоставить долгосрочные данные о заболеваемости или смертности, подтверждающие пользу этих агентов для клинических исходов. Недавние данные продолжали демонстрировать биологические преимущества, гемодинамически важные физиологические преимущества и начали демонстрировать некоторые значимые клинические результаты, такие как сокращение продолжительности искусственной вентиляции легких и пребывание в отделении интенсивной терапии. В нескольких отдельных сообщениях также предполагается, что введение ингаляционного NO улучшает возможность отделения от искусственного кровообращения во время операций на сердце, снижает потребность в инотропной или вазопрессорной поддержке, уменьшает продолжительность послеоперационной искусственной вентиляции легких и уменьшает количество отделений интенсивной терапии (ОИТ). продолжительность пребывания. В субанализе системного обзора 18 рандомизированных контролируемых исследований кардиохирургии у взрослых было продемонстрировано, что iNO приводит к небольшому сокращению пребывания в отделении интенсивной терапии у пациентов, перенесших операцию на клапане. Однако эти наблюдаемые преимущества не были воспроизведены в других исследованиях.

Неизвестно, изменяет ли лечение легочной гипертензии ингаляционным NO во время кардиохирургии клинически важные исходы пациентов (т.е. смертность и продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии и госпитализации). Недавний системный обзор показал, что NO оказывает минимальное или нулевое влияние на основные клинические исходы. В недавнем системном обзоре и метаанализе 10 исследований с участием 434 пациентов авторы пришли к выводу, что ингаляционный NO улучшает работу правого желудочка по сравнению с препаратами, вводящимися внутривенно. Однако iNO не превосходил плацебо в плане снижения смертности и не влиял на длительность госпитализации у взрослых пациентов, перенесших кардиохирургические операции с использованием искусственного кровообращения. Терапевтический потенциал NO в сочетании с хорошим профилем безопасности оправдывает его использование, несмотря на отсутствие окончательных доказательств, демонстрирующих улучшение долгосрочных результатов или выживаемости среди пациентов, перенесших кардиохирургические операции, пациентов, перенесших трансплантацию сердца, пациентов, перенесших трансплантацию легких, и пациентов с имплантируемыми механическими аппаратами кровообращения. поддерживающие устройства. Несмотря на почти 30-летнюю историю применения, до сих пор нет убедительной доказательной базы и четких рекомендаций по использованию NO в кардиохирургии. Недостаточно доказательств для достижения консенсуса относительно дозировки, продолжительности терапии или влияния на результаты лечения пациентов, даже при рутинных показаниях.

Судя по имеющимся клиническим данным, существуют лишь слабые рекомендации по клинической практике в этой области и только мнение европейских экспертов по использованию iNO в рутинной и более специализированной кардиохирургии. Существует необходимость в крупном многоцентровом рандомизированном контролируемом исследовании для подтверждения применения iNO в качестве эффективного оружия в борьбе с опасными для жизни осложнениями у кардиохирургических пациентов высокого риска.

Из осложнений острое повреждение почек (ОПП) является наиболее частым органным поражением, связанным с кардиохирургическими операциями. Эпидемиологические данные показывают, что ОПП, связанное с кардиохирургией, может возникать примерно в 30–70% случаев после кардиохирургии, требующей искусственного кровообращения, и до 20% пациентов нуждаются в послеоперационной заместительной почечной терапии. Возникновение ОПП связано с длительной интенсивной терапией и госпитализацией в отделение пониженной категории, увеличением стоимости периоперационного ухода и, что наиболее важно, с более высокой послеоперационной заболеваемостью и смертностью. Длительное искусственное кровообращение вызывает гемолиз с высоким уровнем циркулирующего в плазме гемоглобина, который поглощает NO посредством реакции дезоксигенации, истощая запасы эндогенного NO и вызывая вазоконстрикцию, повреждение проксимальных почечных канальцев и ОПП.

Ранее наша исследовательская группа предположила, что введение 80 ppm NO во время длительного процесса искусственного кровообращения и после него сохранит функцию почек за счет преобразования гемоглобина плазмы в Met-Hb и предотвращения внутрипочечных окислительных реакций и удаления NO. Затем мы провели одноцентровое проспективное рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование с участием 244 пациентов с нормальной функцией почек, перенесших плановую операцию по замене нескольких клапанов, потребовавшую длительного искусственного кровообращения. Вдыхаемый NO в концентрации 80 ppm вводился в начале искусственного кровообращения через оксигенатор, а затем через аппарат искусственной вентиляции легких в течение 24 часов. Частота ОПП у пациентов, получавших NO, снизилась с 64% до 50% (P=0,014). Благотворное влияние NO было связано со снижением относительного риска заболеваемости ОПП на 22%, что привело к относительному снижению хронического нарушения функции почек на 42%. Лечение NO привело к уменьшению числа пациентов, переходящих в 3 стадию хронической болезни почек (расчетная скорость клубочковой фильтрации, рСКФ < 60 мл/мин/1,73). м2, 18% против 31%). Индекс серьезных нежелательных явлений со стороны почек (MAKE), определяемый как совокупный исход: потеря 25% рСКФ от исходного уровня, терминальная стадия заболевания почек, требующая непрерывной заместительной почечной терапии, и смертность через 30 дней, 90 дней и 1 год. было снижено более чем вдвое в группе лечения NO. Среди этих китайских пациентов, нуждающихся в длительном искусственном кровообращении, воздействие NO в концентрации 80 ppm не только снизило заболеваемость ОПП, но и еще больше уменьшило переход к 3-й стадии ХБП через 90 дней и 1 год. Однако из-за небольшого размера выборки наблюдалась только тенденция снижения смертности в группе NO. Далее, ведущий фигурант текущего процесса России Каменщиков Н.О. и соавт. показали нефропротективное действие оксида азота за счет снижения маркеров повреждения и улучшения функционального состояния почек в периоперационном периоде у кардиохирургических больных, оперированных в условиях искусственного кровообращения. Авторы оценивали концентрацию провоспалительных и противовоспалительных медиаторов, уровень свободного гемоглобина плазмы (fHb), а также показатели гемодинамики, которые достоверно не различались между группами. Клинически значимого повышения содержания NO2 во вдыхаемой газовоздушной смеси или концентрации метгемоглобина в сыворотке крови (MetHb) не наблюдалось.

На сегодняшний день данные метаанализа влияния оксида азота на исходы кардиохирургических операций остаются противоречивыми. Таким образом, было показано, что периоперационное введение ингаляционного оксида азота не принесло никакой или минимальной пользы у пациентов с легочной гипертензией, перенесших кардиохирургическое вмешательство. В другом метаанализе было включено 5 исследований с участием 579 пациентов для изучения влияния NO на функцию почек у пациентов, перенесших искусственное кровообращение. Оказалось, что NO было связано со снижением риска ОПП при начале ИК, что указывает на то, что преимущества NO могут быть проявлены только тогда, когда NO вводился до того, как возникнет ущерб, вызванный ИК. Ограничением этого системного обзора является то, что влияние iNO на смертность не было установлено. Самый последний на сегодняшний день метаанализ показал, что использование ингаляционного оксида азота во время искусственного кровообращения сокращает продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии, а у детей — продолжительность искусственной вентиляции легких. Таким образом, необходимы крупные рандомизированные исследования для установления влияния NO на клинические исходы кардиохирургических операций в условиях искусственного кровообращения и дальнейшего определения дозировки, времени и продолжительности введения NO. Недавний обновленный метаанализ, проведенный нашей исследовательской группой и включавший 27 исследований, объединенный результат продемонстрировал, что iNO сокращает продолжительность искусственной вентиляции легких, не было обнаружено существенных преимуществ в отношении пребывания в отделении интенсивной терапии, пребывания в больнице и смертности у пациентов, перенесших кардиохирургию. . Это может быть связано с небольшим размером выборки большинства включенных исследований и неоднородностью сроков, дозировки и продолжительности введения iNO.

Предварительные данные подтверждают влияние ингаляционного NO на снижение биомаркеров органного повреждения и клинических признаков органной дисфункции при кардиохирургических операциях под контролем искусственного кровообращения. Потенциально NO может улучшить клинические результаты в кардиохирургии. Однако оптимальная терапевтическая схема периоперационной терапии NO неизвестна. Для данного исследования мы выбрали дозы NO в концентрации до 40 ppm при ИВЛ и 80 ppm при искусственном кровообращении как оптимальные для максимизации органопротективного эффекта, как показано в предыдущих исследованиях, и в то же время такие дозы считаются безопасными. Результаты текущих метаанализов показывают, что стратегия iNO-опосредованной защиты может уменьшить серьезные осложнения. Мы предполагаем, что использование ингаляционного NO во время операции, при искусственном кровообращении, а также в раннем послеоперационном периоде в отделении интенсивной терапии в концентрациях, приемлемых в клинической практике, может предотвратить крупную органную недостаточность и снизить потребность в интенсивной заместительной/поддерживающей терапии. Результаты данного исследования, если наша гипотеза подтвердится, могут принести пользу обществу в виде улучшения результатов кардиохирургических операций, снижения финансовой нагрузки и логистических проблем при лечении послеоперационных осложнений и последующей реабилитации пациентов для системы здравоохранения, а также как эмоциональное и финансовое бремя для пациентов и их семей. Чтобы проверить эту гипотезу, мы разработали это многоцентровое РКИ.

В этом многоцентровом рандомизированном (1:1) контролируемом исследовании превосходства в параллельных группах мы предположили, что введение газа NO, начиная с начала искусственного кровообращения, продолжалось до 6 часов после поступления в отделение интенсивной терапии или до экстубации, в зависимости от того, что наступит раньше. уменьшит частоту серьезных нежелательных явлений, уменьшит потребность в интенсивном жизнеобеспечении и улучшит послеоперационный прогноз. Целью данного исследования было определить, снижает ли введение NO во время и после операции на сердце заранее определенные комбинированные результаты через 30 дней после операции.