Stickoxid zur reduzierten Intensivunterstützung in der Herzchirurgie mit kardiopulmonalem Bypass (NORISC)

Herzchirurgie ist ein Eingriff, der weltweit häufig durchgeführt wird und häufig den Einsatz eines kardiopulmonalen Bypass-Geräts (CPB) erfordert, um eine Operation an einem nicht schlagenden Herzen durchzuführen. Es wurde berichtet, dass das Gesamtvolumen aller herzchirurgischen Eingriffe im Jahr 2019 in den USA7 301.077 und im Jahr 2022 in China 263.292 betrug.

Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems nehmen mit Sicherheit den ersten Platz unter den Ursachen für Behinderung und Mortalität in Industrieländern ein. In den letzten Jahren waren viele Kliniker, Wissenschaftler und Ingenieure an der Entwicklung sichererer Verfahren, neuartiger Biomaterialien, Herzersatzstoffe, Lebenserhaltungssysteme und sichererer Methoden zur Kontrolle von Herzrhythmusstörungen und zur Verbesserung der ventrikulären Umgestaltung nach Verletzungen beteiligt. Der medizinische Fortschritt der letzten Jahrzehnte zeigt sich deutlich in der rasanten Entwicklung der Herz-Kreislauf-Chirurgie. Trotz dieser technologischen Fortschritte bleibt die Herzchirurgie eine Hochrisikooperation.

Eine Herzoperation geht mit einer Reihe von Komplikationen einher. Die perioperative Sterblichkeitsrate in der Allgemeinbevölkerung herzchirurgischer Patienten liegt je nach Art der Operation, der Schwere der linksventrikulären Dysfunktion und dem Vorliegen von Begleiterkrankungen zwischen 2 und 10 %. Dieses Muster gilt auch für Routineeingriffe mit relativ geringem Risiko einer Organfunktionsstörung, und bei bestimmten Operationsarten (kombinierte Eingriffe, rekonstruktive Eingriffe an der aufsteigenden Aorta und dem Aortenbogen, Mehrklappenherzchirurgie) kann die Häufigkeit schwerer Organfunktionsstörungen auf ansteigen 70 %, wobei in 16 % der Fälle eine unterstützende Therapie erforderlich ist. Die grundlegende Begründung, Entwicklung und Implementierung perioperativer Organschutztechnologien in die klinische Praxis wird das Leben von bis zu 20.000 Menschen pro Jahr retten und bis zu 1 Milliarde US-Dollar für das Gesundheitssystem einsparen.

Die Suche nach einer optimalen Strategie für den adjuvanten Organschutz geht weiter. Es ist äußerst vielversprechend, potenzielle pharmakologische Wirkstoffe zu identifizieren, die direkte Auslöser oder Mediatoren der Umsetzung des organoprotektiven Phänotyps während einer Herzoperation sind. Unter den postoperativen Komplikationen sind akute Nierenschädigung und Nierenversagen, verlängerte Ventilation, Myokardinfarkt und Schlaganfall sowie kognitive Dysfunktion wesentliche Todesursachen bei Patienten, die sich einer Herzoperation unterziehen und danach.

Inhaliertes Stickstoffmonoxid (NO) ist ein selektiver pulmonaler Vasodilatator, der 1999 von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zur Behandlung der persistierenden pulmonalen Hypertonie des Neugeborenen (PPHN) zugelassen wurde. Inhaliertes NO wird in Europa seit 1992 weitgehend verwendet und erhielt 2001 in Frankreich und 2008 in Belgien den Status einer Droge. Die europäischen Marktzulassungen (MA) definierten zwei gekennzeichnete Indikationen: PPHN und Behandlung von PH im Zusammenhang mit Herzoperationen. Das häufigste Szenario für den Beginn einer iNO-Therapie in der routinemäßigen Herzchirurgie ist eine postoperative rechtsventrikuläre Dysfunktion oder ein Versagen bei erhöhtem pulmonalem Gefäßwiderstand, der mit einer pulmonalen Hypoperfusion oder der Aktivierung einer systemischen Entzündungsreaktion zusammenhängt. Herzeingriffe mit verlängerter CPB sind mit einem zunehmend höheren Grad an Hämolyse verbunden, was zur Freisetzung von freiem Hämoglobin (fHb) und einem Anstieg des asymmetrischen NO-Inhibitors Dimethylarginin führt. Die Desoxygenierungsreaktion mit fHb und die Hemmung der endothelialen NO-Synthetase führen zu einer vaskulären NO-Depletion, was zu einer endothelialen Dysfunktion und Vasokonstriktion führt. Das Einatmen von NO kann Plasma-Oxy-Hb zu Met-Hb oxidieren und dadurch die Plasma-NO-Fängung im Zusammenhang mit der Hämolyse reduzieren. In einer früheren Studie zeigte iNO vielversprechende Vorteile bei der Senkung des Plasma-NO-Verbrauchs bei Hämolyse. Die Ergänzung des CPB-Kreislaufs mit NO könnte den NO-Verbrauch reduzieren, möglicherweise den postoperativen systemischen und pulmonalen Gefäßwiderstand senken und so die ventrikulo-arterielle Kopplung, das Herzzeitvolumen und die Organperfusion verbessern. Darüber hinaus könnte CPB aufgrund einer ischämischen Reperfusionsschädigung eine systemische Entzündung auslösen, die zu einer Myokardfunktionsstörung und einer weiteren Verringerung der endogenen NO-Produktion beitragen könnte. In dieser Situation könnte inhaliertes NO eine Immunmodulation bewirken und die Myokardfunktionsstörung begrenzen. Da viele Aspekte der Herzchirurgie, darunter die pulmonale Ischämie, die schädlichen Auswirkungen des kardiopulmonalen Bypasses auf die pulmonale vasoaktive Wirkung auf PVR, endotheliale Dysfunktion und NO-Wege, eine Behandlung durch zusätzliche Verabreichung von NO logisch erscheinen. iNO wurde auch nach Herzoperationen, einschließlich nach Herztransplantationen, eingesetzt, um die Nachbelastung des rechten Ventrikels zu reduzieren, mit dem Ziel, die Herzleistung zu steigern und das Risiko eines RV-Versagens zu verringern.

Es wurden zwei Studien veröffentlicht, die zeigen, dass die Zugabe von gasförmigem NO in den CPB-Kreislauf zu einem Myokardschutz und einer Verkürzung der Dauer der mechanischen Beatmung führte, und es wurde postuliert, dass dieser Effekt auf die entzündungshemmenden Eigenschaften von NO zurückzuführen sein könnte Multizentrische, doppelblinde, randomisierte kontrollierte Studie zur Inhalation von NO bei 250 Patienten mit ST-Hebungs-Myokardinfarkt (STEMI). Die Inhalation von NO bei 80 ppm für 4 Stunden nach der Herzkatheterisierung war bei diesen Patienten sicher, und bei Patienten, die NO erhielten, war nach 4 Monaten (P = 0,10) und 1 Jahr (P = 0,06) eine Tendenz zu geringeren unerwünschten Ereignissen zu verzeichnen . Die Verbesserung des Herzzeitvolumens als Reaktion auf inhaliertes NO bei Patienten, die sich einer Herzoperation unterzogen, wurde in einer Reihe von Studien nachgewiesen. Die vorhandenen Erkenntnisse liefern keine Daten zur langfristigen Morbidität oder Mortalität, die einen Nutzen dieser Wirkstoffe für die klinischen Ergebnisse belegen würden. Basierend auf den verfügbaren klinischen Beweisen gibt es auf diesem Gebiet nur schwache Leitlinien für die klinische Praxis und nur europäische Expertenmeinungen für den Einsatz von iNO in der routinemäßigen und spezialisierteren Herzchirurgie. Es besteht Bedarf an einer großen multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Studie, um die Verabreichung von iNO als wirksame Waffe im Kampf gegen lebensbedrohliche Komplikationen bei Herzchirurgiepatienten mit hohem Risiko zu bestätigen.

Die Verbesserung des Herzzeitvolumens als Reaktion auf inhaliertes NO bei Patienten, die sich einer Herzoperation unterzogen, wurde in einer Reihe von Studien nachgewiesen. Die vorhandenen Erkenntnisse liefern keine Daten zur langfristigen Morbidität oder Mortalität, die einen Nutzen dieser Wirkstoffe für die klinischen Ergebnisse belegen würden. Jüngste Erkenntnisse belegen weiterhin biologische Vorteile und einen hämodynamisch wichtigen physiologischen Nutzen und haben begonnen, einige bedeutsame klinische Ergebnisse zu zeigen, wie z. B. eine Verkürzung der Dauer der mechanischen Beatmung und des Aufenthalts auf der Intensivstation. Einige vereinzelte Berichte deuten auch darauf hin, dass die Verabreichung von inhaliertem NO die Fähigkeit zur Trennung vom kardiopulmonalen Bypass bei Herzoperationen verbesserte, den Bedarf an inotroper oder vasopressorischer Unterstützung verringerte, die Dauer der postoperativen mechanischen Beatmung verkürzte und die Zahl der Patienten auf der Intensivstation reduzierte. Aufenthaltsdauer. In einer Teilanalyse einer systemischen Überprüfung von 18 RCTs zur Herzchirurgie bei Erwachsenen wurde gezeigt, dass iNO zu einer geringfügigen Verkürzung des Aufenthalts auf der Intensivstation bei Patienten führte, die sich einer Klappenoperation unterzogen. Diese beobachteten Vorteile wurden jedoch in anderen Studien nicht reproduziert.

Es ist nicht bekannt, ob die Behandlung von pulmonaler Hypertonie mit inhaliertem NO während einer Herzoperation klinisch wichtige Ergebnisse für den Patienten (d. h. Mortalität und die Dauer des Aufenthalts auf der Intensivstation und des Krankenhausaufenthalts) verändert. Eine aktuelle systemische Überprüfung ergab, dass NO nur minimale oder gar keine Auswirkungen auf wichtige klinische Ergebnisse hat. In einer aktuellen systemischen Überprüfung und Metaanalyse von 10 Studien mit 434 Patienten kamen die Autoren zu dem Schluss, dass inhaliertes NO die rechtsventrikuläre Leistung im Vergleich zu intravenös verabreichten Wirkstoffen verbesserte. Allerdings war iNO dem Placebo hinsichtlich der Senkung der Mortalität nicht überlegen und hatte keinen Einfluss auf die Dauer des Krankenhausaufenthalts bei erwachsenen Patienten, die sich einer Herzoperation mit kardiopulmonalem Bypass unterzogen. Das therapeutische Potenzial von NO in Kombination mit einem guten Sicherheitsprofil rechtfertigt seinen Einsatz, obwohl es keine eindeutigen Beweise für verbesserte Langzeitergebnisse oder Überlebenschancen bei Herzchirurgiepatienten, Herztransplantationspatienten, Lungentransplantationspatienten und Patienten mit implantierbaren mechanischen Kreislaufsystemen gibt unterstützende Geräte. Trotz einer fast 30-jährigen Anwendungsgeschichte gibt es noch immer keine überzeugende Evidenzbasis und klare Empfehlungen für den Einsatz von NO in der Herzchirurgie. Es gibt keine ausreichende Evidenz, um einen Konsens hinsichtlich der Dosierung, der Therapiedauer oder der Auswirkung auf die Patientenergebnisse zu erzielen, selbst bei Routineindikationen.

Basierend auf den verfügbaren klinischen Beweisen gibt es auf diesem Gebiet nur schwache Leitlinien für die klinische Praxis und nur europäische Expertenmeinungen für den Einsatz von iNO in der routinemäßigen und spezialisierteren Herzchirurgie. Es besteht Bedarf an einer großen multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Studie, um die Verabreichung von iNO als wirksame Waffe im Kampf gegen lebensbedrohliche Komplikationen bei Herzchirurgiepatienten mit hohem Risiko zu bestätigen.

Von den Komplikationen ist die akute Nierenschädigung (AKI) das häufigste Organversagen im Zusammenhang mit Herzoperationen. Epidemiologische Daten belegen, dass AKI im Zusammenhang mit einer Herzoperation in etwa 30–70 % der Fälle nach einer Herzoperation auftreten kann, die CPB erfordert, und dass bis zu 20 % der Patienten eine postoperative Nierenersatztherapie benötigen. Das Auftreten von AKI ist mit einer längeren Intensivpflege und einer kürzeren stationären Aufnahme, erhöhten perioperativen Pflegekosten und vor allem einer höheren postoperativen Morbidität und Mortalität verbunden. Eine längere CPB führt zu einer Hämolyse mit hohen Konzentrationen an zirkulierendem Plasma-Hämoglobin, das NO über die Desoxygenierungsreaktion abfängt, endogenes NO verbraucht und zu Vasokonstriktion, Schädigung der proximalen Nierentubuli und AKI führt.

Zuvor stellte unsere Forschungsgruppe die Hypothese auf, dass die Verabreichung von 80 ppm NO während des verlängerten CPB-Prozesses und danach die Nierenfunktion erhalten würde, indem Plasma-Hb in Met-Hb umgewandelt und intrarenale oxidative Reaktionen und NO-Fänger verhindert würden. Anschließend führten wir eine prospektive, randomisierte, doppelblinde, kontrollierte Studie an einem einzigen Zentrum mit 244 Patienten mit normaler Nierenfunktion durch, die sich einer elektiven Operation zum Ersatz mehrerer Klappen unterzogen, die eine längere CPB erforderte. Inhaliertes NO mit 80 ppm wurde zu Beginn der CPB über den Oxygenator und anschließend bis zu 24 Stunden lang über das mechanische Beatmungsgerät abgegeben. Die Inzidenz von AKI bei mit NO behandelten Patienten sank von 64 % auf 50 % (P = 0,014). Die positive Wirkung von NO war mit einer relativen Risikominderung der AKI-Inzidenz um 22 % verbunden, was sich in einer relativen Verringerung der chronischen Nierenfunktionsstörung um 42 % niederschlug. Die NO-Behandlung führte dazu, dass weniger Patienten in chronische Nierenerkrankungen im Stadium 3 übergingen (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate, eGFR < 60 ml/min/1,73). m2, 18 % gegenüber 31 %). Der MAKE-Index (Major Adverse Kidney Event) ist definiert als ein zusammengesetztes Ergebnis aus einem Verlust von 25 % der eGFR gegenüber dem Ausgangswert, einer Nierenerkrankung im Endstadium, die eine kontinuierliche Nierenersatztherapie erfordert, und der Mortalität nach 30 Tagen, 90 Tagen und 1 Jahr war in der NO-Behandlungsgruppe mehr als halbiert. Bei diesen chinesischen Patienten, die eine verlängerte CPB benötigten, verringerte eine NO-Exposition von 80 ppm nicht nur die AKI-Inzidenz, sondern verringerte auch den Übergang zum CKD-Stadium 3 nach 90 Tagen und 1 Jahr. Aufgrund der geringen Stichprobengröße wurde jedoch nur ein Trend zu einer verringerten Mortalität in der NO-Gruppe beobachtet. Furthur, der führende PI des aktuellen Prozesses gegen Russland, Kamenshchikov N.O. et al. zeigten die nephroprotektive Wirkung von Stickstoffmonoxid durch Reduzierung von Schadensmarkern und Verbesserung des Funktionsstatus der Nieren in der perioperativen Phase bei herzchirurgischen Patienten, die unter CPB operiert wurden. Die Autoren bewerteten die Konzentration entzündungsfördernder und entzündungshemmender Mediatoren, den Spiegel des freien Hämoglobins (fHb) im Plasma sowie hämodynamische Parameter, die sich zwischen den Gruppen nicht signifikant unterschieden. Es gab keine klinisch signifikanten Erhöhungen von NO2 im inhalierten Luft-Gas-Gemisch oder Serum-Methämoglobin (MetHb)-Konzentrationen.

Bisher sind die Daten aus Metaanalysen zum Einfluss von Stickstoffmonoxid auf die Ergebnisse in der Herzchirurgie widersprüchlich. Somit wurde gezeigt, dass die perioperative Verabreichung von inhaliertem Stickstoffmonoxid bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie, die sich einer Herzoperation unterzogen, keinen oder nur einen minimalen Nutzen brachte. In einer weiteren Metaanalyse wurden 5 Studien und 579 Patienten eingeschlossen, um die Wirkung von NO auf die Nierenfunktion bei Patienten zu untersuchen, die sich einem kardiopulmonalen Bypass unterzogen. Es stellte sich heraus, dass NO mit einem verringerten AKI-Risiko verbunden war, wenn mit Beginn der CPB begonnen wurde, was darauf hindeutet, dass die Vorteile von NO nur genutzt werden können, wenn NO verabreicht wurde, bevor der durch CPB verursachte Schaden auftritt. Die Einschränkung dieser systemischen Überprüfung besteht darin, dass die Wirkung von iNO auf die Mortalität nicht angegeben wurde. Die bisher jüngste Metaanalyse hat gezeigt, dass die Verwendung von inhaliertem Stickstoffmonoxid während des kardiopulmonalen Bypasses die Verweildauer auf der Intensivstation und bei Kindern die Dauer der maschinellen Beatmung verkürzt. Daher sind große randomisierte Studien erforderlich, um die Wirkung von NO auf die klinischen Ergebnisse bei Herzoperationen unter CPB zu ermitteln und die Dosierung, den Zeitpunkt und die Dauer der NO-Verabreichung weiter zu bestimmen. Eine kürzlich von unserer Forschungsgruppe durchgeführte aktualisierte Metaanalyse mit 27 eingeschlossenen Studien zeigte, dass iNO die Dauer der mechanischen Beatmung verkürzte und keine signifikanten Vorteile für den Aufenthalt auf der Intensivstation, den Krankenhausaufenthalt und die Mortalität bei Patienten, die sich einer Herzoperation unterzogen, festgestellt wurden . Dies kann auf die geringe Stichprobengröße der am häufigsten einbezogenen Studien und die Heterogenität in Bezug auf Zeitpunkt, Dosierung und Dauer der iNO-Verabreichung zurückgeführt werden.

Vorläufige Daten belegen die Wirkung von inhaliertem NO auf die Reduzierung von Biomarkern für Organverletzungen und klinischen Anzeichen einer Organdysfunktion bei Herzoperationen unter CPB. Möglicherweise kann NO die klinischen Ergebnisse in der Herzchirurgie verbessern. Das optimale Therapieschema für die perioperative NO-Therapie ist jedoch unbekannt. Für diese Studie wählten wir NO-Konzentrationsdosen von bis zu 40 ppm während der mechanischen Beatmung und 80 ppm während der CPB als optimal zur Maximierung der organschützenden Wirkung, wie in früheren Studien gezeigt, und gleichzeitig gelten solche Dosen als sicher. Die Ergebnisse aktueller Metaanalysen deuten darauf hin, dass die Strategie des iNO-vermittelten Schutzes schwerwiegende Komplikationen reduzieren kann. Wir gehen davon aus, dass die Verwendung von inhaliertem NO während der Operation, während der CPB und auch in der frühen postoperativen Phase auf der Intensivstation in in der klinischen Praxis akzeptablen Konzentrationen ein schweres Organversagen verhindern und die Notwendigkeit einer intensiven Ersatz-/Erhaltungstherapie verringern kann. Wenn sich unsere Hypothese bestätigt, könnten die Ergebnisse dieser Studie der Gesellschaft Vorteile bringen, wie z. B. bessere Ergebnisse bei Herzoperationen, eine Verringerung der finanziellen Belastung und der logistischen Herausforderungen für die Behandlung postoperativer Komplikationen und die anschließende Rehabilitation von Patienten auch für das Gesundheitssystem sowie die emotionale und finanzielle Belastung für Patienten und ihre Familien. Um diese Hypothese zu testen, haben wir dieses multizentrische RCT entworfen.

In dieser multizentrischen, randomisierten (1:1) kontrollierten Parallelarm-Überlegenheitsstudie stellten wir die Hypothese auf, dass die Verabreichung von NO-Gas ab Beginn der CPB bis 6 Stunden nach der Aufnahme auf die Intensivstation oder bis zur Extubation anhielt, je nachdem, was zuerst eintritt. wird die Häufigkeit schwerwiegender unerwünschter Ereignisse verringern, den Bedarf an intensiven lebenserhaltenden Maßnahmen verringern und so zu einer verbesserten postoperativen Prognose führen. Mit dieser Studie sollte ermittelt werden, ob die Verabreichung von NO während und nach einer Herzoperation die vorgegebenen zusammengesetzten Ergebnisse 30 Tage nach der Operation verringert.