Typpioksidi vähentää intensiivistä tukea sydänkirurgiassa kardiopulmonaalisen ohituksen kanssa (NORISC)

Sydänkirurgia on toimenpide, jota suoritetaan yleisesti maailmanlaajuisesti, ja se vaatii usein kardiopulmonaalisen ohituslaitteen (CPB) käyttöä lyömättömän sydämen leikkauksen suorittamiseksi. Raportoitiin, että kaikkien sydänkirurgisten toimenpiteiden kokonaismäärä vuonna 2019 oli 301 077 Yhdysvalloissa7 ja 263 292 Kiinassa vuonna 2022.

Sydän- ja verisuonijärjestelmän sairaudet ovat varmasti ensimmäisellä sijalla vammaisuuden ja kuolleisuuden syistä kehittyneissä maissa. Viime vuosina monet lääkärit, tutkijat ja insinöörit ovat olleet mukana pyrkimyksissä kehittää turvallisempia menetelmiä, uusia biomateriaaleja, sydämen korvikkeita, elämää ylläpitäviä järjestelmiä ja turvallisempia menetelmiä sydämen rytmihäiriöiden hallitsemiseksi ja kammioiden uudelleenmuodostumisen parantamiseksi vamman jälkeen. Lääketieteen edistyminen viime vuosikymmeninä näkyy selvästi sydän- ja verisuonikirurgian nopeana kehityksenä. Näistä teknologisista edistysaskeleista huolimatta sydänkirurgia on edelleen korkean riskin leikkaus.

Sydänkirurgiaan liittyy useita komplikaatioita. Perioperatiivinen kuolleisuus sydänkirurgiapotilaiden yleisessä populaatiossa vaihtelee 2-10 % riippuen leikkauksen tyypistä, vasemman kammion toimintahäiriön vakavuudesta ja muiden sairauksien esiintymisestä. Tämä kaava pätee myös rutiiniinterventioihin, joissa on suhteellisen pieni riski elinten toimintahäiriöstä, ja tietyntyyppisissä leikkauksissa (yhdistetyt interventiot, nousevan aortan ja aortan kaaren rekonstruktiotoimenpiteet, moniläppäsydänleikkaus) vakavien elinten toimintahäiriöiden ilmaantuvuus voi kasvaa 70 % ja tukihoidon tarve 16 % tapauksista. Perioperatiivisten elinten suojaustekniikoiden perustavanlaatuinen perustelu, kehittäminen ja käyttöönotto kliiniseen käytäntöön säästää jopa 20 000 ihmisen hengen vuodessa ja säästää jopa miljardi Yhdysvaltain dollaria terveydenhuoltojärjestelmälle.

Optimaalisen strategian etsintä adjuvanttielinten suojaamiseksi jatkuu. On erittäin lupaavaa tunnistaa mahdolliset farmakologiset aineet, jotka ovat suoria laukaisimia tai välittäjiä organoprotektiivisen fenotyypin toteuttamisessa sydänleikkauksen aikana. Leikkauksen jälkeisten komplikaatioiden joukossa akuutti munuaisvaurio ja munuaisten vajaatoiminta, pitkittynyt ventilaatio, sydäninfarkti ja aivohalvaus sekä kognitiiviset toimintahäiriöt ovat merkittäviä kuolleisuuden syitä potilailla, joille tehdään ja sen jälkeen tehdään sydänleikkaus.

Inhaloitava typpioksidi (NO) on selektiivinen keuhkoverisuonia laajentava lääke, jonka Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) on hyväksynyt vuonna 1999 vastasyntyneen jatkuvan keuhkoverenpainetaudin (PPHN) hoitoon. Hengitettyä NO:ta on käytetty laajalti Euroopassa vuodesta 1992, ja se sai huumestatuksen Ranskassa vuonna 2001 ja Belgiassa vuonna 2008. Euroopan myyntiluvat (MA) määrittelivät 2 merkittyä käyttöaihetta: PPHN ja sydänkirurgiaan liittyvän PH:n hoito. Yleisin skenaario iNO-hoidon aloittamiselle rutiininomaisessa sydänkirurgiassa on leikkauksen jälkeinen oikean kammion vajaatoiminta keuhkojen verisuonten lisääntyneen vastuksen taustalla, mikä liittyy keuhkojen hypoperfuusioon tai systeemisen tulehdusvasteen aktivoitumiseen. Sydäntoimenpiteet, joissa on pitkittynyt CPB, liittyvät asteittain korkeaan hemolyysitasoon, mikä aiheuttaa vapaan hemoglobiinin (fHb) vapautumisen ja NO-estäjän asymmetrisen dimetyyliarginiinin lisääntymisen. Hapenpoistoreaktio fHb:n kanssa ja endoteelin NO-syntetaasin esto aiheuttavat verisuonten NO:n ehtymisen, mikä johtaa endoteelin toimintahäiriöön ja vasokonstriktioon. NO:n hengittäminen voi hapettaa plasman Oxy-Hb:n Met-Hb:ksi, mikä vähentää plasman NO-poistoa hemolyysin yhteydessä. Aiemmassa tutkimuksessa iNO osoitti lupaavia etuja plasman NO-kulutuksen vähentämisessä hemolyysin läsnä ollessa. NO:n lisääminen CPB-kiertoon voisi vähentää NO:n kulutusta, mahdollisesti alentaen leikkauksen jälkeistä systeemistä ja keuhkojen verisuonivastusta ja siten parantaa kammio-valtimoiden kytkentää, sydämen minuuttitilavuutta ja elinten perfuusiota. Lisäksi CPB voi aiheuttaa iskeemisen reperfuusiovaurion aiheuttaman systeemisen tulehduksen, mikä voi myötävaikuttaa sydänlihaksen toimintahäiriöön ja entisestään vähentää endogeenisen NO-tuotantoa. Tässä tilanteessa hengitetty NO voi vaikuttaa immuunijärjestelmään ja rajoittaa sydänlihaksen toimintahäiriötä. Koska monet sydänkirurgian näkökohdat, mukaan lukien keuhkojen iskemia, kardiopulmonaalisen ohituksen haitalliset vaikutukset keuhkojen vasoaktiivisiin vaikutuksiin PVR:ään, endoteelin toimintahäiriö ja NO-reittejä, hoito lisäravinnolla NO:lla näyttää loogiselta. iNO:ta on käytetty myös sydänleikkausten jälkeen, mukaan lukien sydämensiirron jälkeen, vähentämään oikean kammion jälkikuormitusta tavoitteena lisätä sydämen minuuttitilavuutta ja vähentää RV-vajauksen riskiä.

On julkaistu kaksi tutkimusta, jotka osoittavat, että kaasumaisen NO:n lisääminen CPB-piiriin johti sydänlihaksen suojaukseen, mekaanisen ventilaation pituuden lyhenemiseen ja oletettiin, että tämä vaikutus saattaa johtua NO:n anti-inflammatorisista ominaisuuksista. Monikeskus, kaksoissokkoutettu, satunnaistettu kontrolloitu NO:n inhalaatiotutkimus 250 potilaalla, joilla oli ST-korkeus sydäninfarkti (STEMI). NO:n hengittäminen 80 ppm:llä 4 tunnin ajan näillä potilailla sydämen katetroinnin jälkeen oli turvallista, ja haittatapahtumien määrä väheni 4 kuukauden (P=0,10) ja 1 vuoden (P=0,06) kohdalla potilailla, jotka saivat NO:ta . Sydämen minuuttitilavuuden paraneminen vasteena sisäänhengitetylle NO:lle sydänleikkauksen saaneella potilaalla on osoitettu useissa tutkimuksissa, mutta olemassa oleva näyttö ei pysty tarjoamaan pitkäaikaisia ​​sairastuvuus- tai kuolleisuustietoja tukemaan näiden aineiden hyötyä kliinisissä tuloksissa. Käytettävissä olevan kliinisen näytön perusteella kentällä on vain heikkoja kliinisiä käytännön ohjeita ja vain eurooppalainen asiantuntijalausunto iNO:n käytöstä rutiini- ja erikoistuneemmassa sydänkirurgiassa. Tarvitaan laaja satunnaistettu, kontrolloitu monikeskustutkimus, jolla vahvistetaan iNO:n antaminen tehokkaana aseena taistelussa hengenvaarallisia komplikaatioita vastaan ​​suuren riskin sydänleikkauspotilailla.

Sydämen minuuttitilavuuden paraneminen vasteena sisäänhengitetylle NO:lle sydänleikkauksen saaneella potilaalla on osoitettu useissa tutkimuksissa, mutta olemassa oleva näyttö ei pysty tarjoamaan pitkäaikaisia ​​sairastuvuus- tai kuolleisuustietoja tukemaan näiden aineiden hyötyä kliinisissä tuloksissa. Viimeaikaiset todisteet osoittivat edelleen biologisia hyötyjä, hemodynaamisesti tärkeitä fysiologisia hyötyjä ja ovat alkaneet osoittaa joitakin merkittäviä kliinisiä tuloksia, kuten mekaanisen ventilaation keston lyhenemistä ja tehohoitoyksikössä oleskelua. Muutamat yksittäiset raportit ovat myös viitanneet siihen, että inhaloitavan NO:n antaminen paransi kykyä erottua kardiopulmonaalisesta ohitusleikkauksesta, vähensi inotrooppisen tai vasopressorituen tarvetta, lyhensi postoperatiivisen mekaanisen ventilaation kestoa ja vähensi tehohoitoyksikköä (ICU) oleskelun pituus. Osoitettiin, että iNO johti hieman tehohoitojakson lyhenemiseen potilailla, joille tehdään läppäleikkaus, osa-analyysissä, joka sisälsi 18 aikuisen sydänleikkauksen RCT:tä. Näitä havaittuja etuja ei kuitenkaan ole toistettu muissa tutkimuksissa.

Ei tiedetä, muuttaako keuhkoverenpainetaudin hoito inhaloidulla NO:lla sydänleikkauksen aikana kliinisesti merkittäviä potilaiden tuloksia (ts. kuolleisuutta sekä teho-osaston ja sairaalahoidon kestoa). Äskettäinen systeeminen katsaus, jonka mukaan NO:lla on minimaalinen tai nolla vaikutus merkittäviin kliinisiin tuloksiin. Äskettäisessä systeemisessä katsauksessa ja meta-analyysissä 10 tutkimuksesta, joihin osallistui 434 potilasta, kirjoittajat totesivat, että hengitetty NO paransi oikean kammion suorituskykyä verrattuna suonensisäisesti annettaviin aineisiin. iNO ei kuitenkaan ollut parempi kuin lumelääke kuolleisuuden vähentämisessä, eikä sillä ollut vaikutusta sairaalahoidon pituuteen aikuisilla potilailla, joille tehtiin sydänleikkaus kardiopulmonaalisen ohituksen kanssa. NO:n terapeuttinen potentiaali yhdistettynä hyvään turvallisuusprofiiliin oikeuttaa sen käytön, vaikka lopullista näyttöä siitä, että sydänkirurgiapotilailla, sydämensiirtopotilailla, keuhkonsiirtopotilailla ja potilailla, joilla on implantoitava mekaaninen verenkiertoelimistö parantunut pitkällä aikavälillä tai eloonjääminen, ei ole tukilaitteet. Lähes 30 vuoden käyttöhistoriasta huolimatta NO:n käytöstä sydänkirurgiassa ei ole vieläkään vakuuttavaa näyttöä ja selkeitä suosituksia. Ei ole riittävästi näyttöä, jotta päästäisiin yksimielisyyteen annoksesta, hoidon kestosta tai vaikutuksesta potilaan tuloksiin edes rutiinikäyttöaiheissa.

Käytettävissä olevan kliinisen näytön perusteella kentällä on vain heikkoja kliinisiä käytännön ohjeita ja vain eurooppalainen asiantuntijalausunto iNO:n käytöstä rutiini- ja erikoistuneemmassa sydänkirurgiassa. Tarvitaan laaja satunnaistettu, kontrolloitu monikeskustutkimus, jolla vahvistetaan iNO:n antaminen tehokkaana aseena taistelussa hengenvaarallisia komplikaatioita vastaan ​​suuren riskin sydänleikkauspotilailla.

Komplikaatioista akuutti munuaisvaurio (AKI) on yleisin yksittäinen sydänleikkaukseen liittyvä elimen vajaatoiminta. Epidemiologiset tiedot raportoivat, että sydänkirurgiaan liittyvää AKI:ta voi esiintyä noin 30–70 %:lla tapauksista CPB:tä vaativan sydänleikkauksen jälkeen ja jopa 20 % potilaista tarvitsee leikkauksen jälkeistä munuaiskorvaushoitoa. AKI:n esiintyminen liittyy pitkittyneeseen tehohoitoon ja alentuneeseen yksikköön pääsyyn, kohonneisiin perioperatiivisiin hoidon kustannuksiin ja ennen kaikkea korkeampaan postoperatiiviseen sairastuvuus- ja kuolleisuuteen. Pitkittynyt CPB aiheuttaa hemolyysin ja verenkierrossa olevan hemoglobiinin korkeita pitoisuuksia, jotka poistavat NO:n hapenpoistoreaktion kautta, heikentäen endogeenista NO:ta ja aiheuttaen vasokonstriktiota, proksimaalista munuaistiehyiden vauriota ja AKI:ta.

Aikaisemmin tutkimusryhmämme oletti, että 80 ppm NO:n antaminen pitkittyneen CPB-prosessin aikana ja sen jälkeen säilyttäisi munuaisten toiminnan muuttamalla plasman Hb:tä Met-Hb:ksi ja ehkäisemällä munuaisensisäisiä oksidatiivisia reaktioita ja NO-poistoa. Sitten suoritimme yhden keskuksen, prospektiivisen, satunnaistetun, kaksoissokkokontrolloidun tutkimuksen, johon osallistui 244 potilasta, joilla oli normaali munuaisten toiminta ja joille tehtiin elektiivinen moniläppäleikkaus, joka vaati pitkittyneen CPB:n. Hengitettyä NO:ta 80 ppm:ssä annettiin CPB:n alkaessa hapetuslaitteen kautta ja sen jälkeen mekaanisen ventilaattorin kautta 24 tunnin ajan. AKI:n ilmaantuvuus NO:lla hoidetuilla potilailla laski 64 %:sta 50 %:iin (P=0,014). NO:n hyödyllinen vaikutus liittyi 22 %:n suhteellisen riskin vähenemiseen AKI:n ilmaantuvuudessa, mikä merkitsi 42 %:n suhteellista vähenemistä kroonisen munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä. NO-hoito johti harvempiin potilaiden siirtymiseen vaiheen 3 krooniseen munuaissairauksiin (arvioitu glomerulussuodatusnopeus, eGFR < 60 ml/min/1,73 m2, 18 % vs. 31 %). Major Adverse Kidney Event (MAKE) -indeksi, joka määritellään yhdistelmätulokseksi 25 %:n eGFR:n menetyksestä lähtötasosta, loppuvaiheen munuaissairaudesta, joka vaatii jatkuvaa munuaiskorvaushoitoa, ja kuolleisuudesta 30 päivän, 90 päivän ja 1 vuoden kohdalla. oli yli puolet NO-hoitoryhmässä. Näiden kiinalaisten potilaiden joukossa, jotka tarvitsivat pitkäaikaista CPB:tä, 80 ppm:n NO-altistus ei ainoastaan ​​vähentänyt AKI:n ilmaantuvuutta ja vähensi edelleen siirtymistä vaiheen 3 CKD:hen 90 päivän ja 1 vuoden kohdalla. Pienen otoskoon vuoksi havaittiin kuitenkin vain suuntaus vähentyneeseen kuolleisuuteen NO-ryhmässä. Furthur, Venäjän nykyisen oikeudenkäynnin johtava PI, Kamenshchikov N.O et al. osoitti typpioksidin nefroprotektiivisen vaikutuksen vähentämällä vauriomarkkereita ja parantamalla munuaisten toiminnallista tilaa perioperatiivisella jaksolla sydänkirurgisilla potilailla, joita leikattiin CPB:llä. Kirjoittajat arvioivat tulehdusta edistävien ja anti-inflammatoristen välittäjien pitoisuutta, plasman vapaan hemoglobiinin (fHb) pitoisuutta sekä hemodynaamisia parametreja, jotka eivät eronneet merkittävästi ryhmien välillä. Sisäänhengitetyssä ilma-kaasuseoksessa tai seerumin methemoglobiinin (MetHb) pitoisuuksissa ei havaittu kliinisesti merkitseviä nousuja.

Tähän mennessä meta-analyysien tiedot typpioksidin vaikutuksesta sydänkirurgian tuloksiin ovat edelleen ristiriitaisia. Siten osoitettiin, että inhaloitavan typpioksidin perioperatiivinen annostelu ei tuottanut mitään tai tuottanut vain vähän hyötyä potilailla, joilla oli pulmonaalihypertensio ja joille tehtiin sydänleikkaus. Toisessa meta-analyysissä otettiin mukaan 5 tutkimusta ja 579 potilasta tutkimaan NO:n vaikutusta munuaisten toimintaan potilailla, joille tehtiin kardiopulmonaalinen ohitusleikkaus. Kävi ilmi, että NO liittyi alentuneeseen AKI-riskiin, kun se aloitettiin CPB:n alusta, mikä osoittaa, että NO:n hyötyjä voidaan käyttää vain, kun NO annettiin ennen CPB:n aiheuttamaa vahinkoa. Näiden systeemisten arvioiden rajoituksena on, että iNO:n vaikutusta kuolleisuuteen ei esitetty. Viimeisin tähän mennessä tehty meta-analyysi on osoittanut, että sisäänhengitetyn typpioksidin käyttö kardiopulmonaalisen ohitusleikkauksen aikana lyhentää tehohoidossa oleskelun kestoa ja lasten kohdalla koneellisen ventilaation kestoa. Siten tarvitaan suuria satunnaistettuja tutkimuksia NO:n vaikutuksen selvittämiseksi kliinisiin tuloksiin sydänkirurgiassa CPB:n alla ja NO:n antamisen annoksen, ajoituksen ja keston määrittämiseksi. Tutkimusryhmämme tekemä äskettäin päivitetty meta-analyysi, johon sisältyi 27 tutkimusta, yhdistetty tulos osoitti, että iNO lyhensi mekaanisen ventilaation kestoa, eikä merkittäviä hyötyjä havaittu teho-osastolla, sairaalassaolossa ja sydänleikkauksen saaneiden potilaiden kuolleisuudessa. . Tämä voi johtua useimpien mukana olevien tutkimusten pienestä otoskoosta ja iNO:n antamisen ajoituksen, annoksen ja keston heterogeenisyydestä.

Alustavat tiedot tukevat sisäänhengitetyn NO:n vaikutusta elinvaurioiden biomarkkereiden ja elinten toimintahäiriön kliinisten merkkien vähentämiseen CPB:n mukaisessa sydänkirurgiassa. Mahdollisesti NO voi parantaa kliinisiä tuloksia sydänkirurgiassa. Optimaalista hoito-ohjelmaa perioperatiiviselle NO-hoidolle ei kuitenkaan tunneta. Valitsimme tähän tutkimukseen NO-pitoisuusannokset, jotka ovat jopa 40 ppm mekaanisen ventilaation aikana ja 80 ppm CPB:n aikana, optimaaliseksi maksimoimaan elimiä suojaavat vaikutukset, kuten aikaisemmissa tutkimuksissa on osoitettu, ja samalla tällaisia ​​annoksia pidetään turvallisina. Nykyisten meta-analyysien tulokset osoittavat, että iNO-välitteisen suojan strategia voi vähentää suuria komplikaatioita. Oletamme, että inhaloitavan NO:n käyttö leikkauksen aikana, CPB:n aikana ja myös varhaisen leikkauksen jälkeisenä aikana teho-osastolla kliinisen käytännön hyväksyttävillä pitoisuuksilla voi estää vakavan elimen vajaatoiminnan ja vähentää intensiivisen korvaus-/ylläpitohoidon tarvetta. Tämän tutkimuksen tulokset, mikäli hypoteesimme vahvistuu, voivat tuoda yhteiskunnalle hyötyä sydänkirurgian parantuneina tuloksina, taloudellisen taakan pienentymisenä ja logistiikkahaasteena postoperatiivisten komplikaatioiden hoidossa ja sitä seuranneessa potilaiden kuntoutuksessa terveydenhuoltojärjestelmään. emotionaalisena ja taloudellisena taakana potilaille ja heidän perheilleen. Tämän hypoteesin testaamiseksi olemme suunnitelleet tämän monikeskus-RCT:n.

Tässä satunnaistetussa, satunnaistetussa (1:1) kontrolloidussa rinnakkaisten käsivarsien paremmuustutkimuksessa oletimme, että NO-kaasun antaminen CPB:n aloittamisesta alkaen kesti 6 tuntia teho-osastolle saapumisen jälkeen tai ekstubaatioon asti, kumpi tulee ensin. vähentää suurten haittatapahtumien ilmaantuvuutta ja vähentää intensiivisten elintapojen tarvetta ja parantaa postoperatiivista ennustetta. Tämä tutkimus oli suunniteltu määrittämään, vähentääkö sydänleikkauksen aikana ja sen jälkeen annettu NO ennalta määritettyjä yhdistelmätuloksia 30 päivän kuluttua leikkauksesta.