Ossido nitrico per il supporto intensivo ridotto nella chirurgia cardiaca con bypass cardiopolmonare (NORISC)

La chirurgia cardiaca è una procedura comunemente eseguita in tutto il mondo e spesso richiede l'uso della macchina per bypass cardiopolmonare (CPB) per eseguire un intervento chirurgico su un cuore che non batte. È stato riferito che il volume totale di tutte le procedure di chirurgia cardiaca nel 2019 è stato rispettivamente di 301.077 negli Stati Uniti7 e 263.292 in Cina nel 2022.

Le malattie del sistema cardiovascolare occupano con sicurezza il primo posto tra le cause di disabilità e mortalità nei paesi sviluppati. Negli ultimi anni, molti medici, scienziati e ingegneri sono stati coinvolti negli sforzi per sviluppare procedure più sicure, nuovi biomateriali, sostituti del cuore, sistemi di supporto vitale e metodi più sicuri per controllare le aritmie cardiache e migliorare il rimodellamento ventricolare dopo l’infortunio. I progressi della medicina negli ultimi decenni si manifestano chiaramente nel rapido sviluppo della chirurgia cardiovascolare. Nonostante questi progressi tecnologici, la cardiochirurgia rimane un intervento chirurgico ad alto rischio.

La chirurgia cardiaca è accompagnata da una serie di complicazioni. Il tasso di mortalità perioperatoria nella popolazione generale dei pazienti cardiochirurgici varia dal 2 al 10% a seconda del tipo di intervento chirurgico, della gravità della disfunzione ventricolare sinistra e della presenza di patologie concomitanti. Questo modello è vero anche per gli interventi di routine con un rischio relativamente basso di disfunzione d'organo, e con alcuni tipi di interventi (interventi combinati, interventi ricostruttivi sull'aorta ascendente e sull'arco aortico, chirurgia cardiaca multivalvola) l'incidenza di gravi disfunzioni d'organo può aumentare fino a 70% con necessità di terapia di supporto nel 16% dei casi. La logica fondamentale, lo sviluppo e l’implementazione delle tecnologie di protezione perioperatoria degli organi nella pratica clinica salveranno la vita fino a 20mila persone all’anno e faranno risparmiare fino a 1 miliardo di dollari USA per il sistema sanitario.

Continua la ricerca di una strategia ottimale per la protezione adiuvante degli organi. È estremamente promettente identificare potenziali agenti farmacologici che siano trigger diretti o mediatori dell'implementazione del fenotipo organoprotettivo durante la chirurgia cardiaca. Tra le complicanze postoperatorie, il danno renale acuto e l'insufficienza renale, la ventilazione prolungata, l'infarto miocardico e l'ictus, nonché la disfunzione cognitiva, sono cause significative di mortalità nei pazienti sottoposti e successivi a interventi di chirurgia cardiaca.

L'ossido nitrico (NO) per inalazione è un vasodilatatore polmonare selettivo approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense nel 1999 per il trattamento dell'ipertensione polmonare persistente del neonato (PPHN). L’NO per inalazione è stato largamente utilizzato in Europa dal 1992, ed ha ottenuto lo status di farmaco in Francia nel 2001 e in Belgio nel 2008. Le autorizzazioni all’immissione in commercio europee (AIC) hanno definito 2 indicazioni etichettate: PPHN e trattamento dell’IP correlata alla chirurgia cardiaca. Lo scenario più comune per l'inizio della terapia con iNO nella chirurgia cardiaca di routine è la disfunzione o insufficienza ventricolare destra postoperatoria nel contesto di un aumento della resistenza vascolare polmonare, che è correlata all'ipoperfusione polmonare o all'attivazione della risposta infiammatoria sistemica. Le procedure cardiache con CPB prolungato sono associate a livelli progressivamente elevati di emolisi, che causano il rilascio di emoglobina libera (fHb) e un aumento della dimetilarginina asimmetrica dell'inibitore dell'NO. La reazione di deossigenazione con fHb e l'inibizione della sintetasi NO endoteliale causano la deplezione vascolare di NO con conseguente disfunzione endoteliale e vasocostrizione. L’inalazione di NO può ossidare l’ossi-Hb plasmatica in Met-Hb, riducendo così l’eliminazione dell’NO plasmatico nel contesto dell’emolisi. In uno studio precedente, iNO ha mostrato benefici promettenti nel ridurre il consumo plasmatico di NO in presenza di emolisi. L’integrazione di NO nel circuito CPB potrebbe ridurre il consumo di NO, possibilmente diminuendo la resistenza vascolare sistemica e polmonare postoperatoria e migliorando così l’accoppiamento ventricolo-arterioso, la gittata cardiaca e la perfusione degli organi. Inoltre, il CPB potrebbe indurre un’infiammazione sistemica dovuta a danno da riperfusione ischemica, che potrebbe contribuire alla disfunzione miocardica e ridurre ulteriormente la produzione endogena di NO. In questo contesto, l’NO inalato potrebbe esercitare una modulazione immunitaria e limitare la disfunzione miocardica. Come molti aspetti della chirurgia cardiaca, tra cui l'ischemia polmonare, gli effetti deleteri del bypass cardiopolmonare sugli impatti vasoattivi polmonari sulla PVR, la disfunzione endoteliale e le vie dell'NO, il trattamento mediante somministrazione supplementare di NO sembra logico. iNO è stato utilizzato anche dopo interventi di chirurgia cardiaca, compreso dopo il trapianto di cuore, per ridurre il postcarico sul ventricolo destro con l'obiettivo di aumentare la gittata cardiaca e diminuire il rischio di insufficienza ventricolare destra.

Sono stati pubblicati due studi che dimostrano che l'aggiunta di NO gassoso nel circuito CPB ha prodotto una protezione miocardica, una riduzione della durata della ventilazione meccanica e hanno ipotizzato che questo effetto potrebbe essere dovuto alle proprietà antinfiammatorie del NO. studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato e controllato sull'inalazione di NO in 250 pazienti con infarto miocardico con sopraslivellamento del tratto ST (STEMI). L'inalazione di NO a 80 ppm per 4 ore in questi pazienti dopo il cateterismo cardiaco era sicura e si osservava una tendenza verso una diminuzione dei tassi di eventi avversi a 4 mesi (P=0,10) e a 1 anno (P=0,06) nei pazienti che avevano ricevuto NO . Il miglioramento della gittata cardiaca in risposta all’NO inalato in pazienti sottoposti a chirurgia cardiaca è stato dimostrato in una serie di studi, le prove esistenti non riescono a fornire dati di morbilità o mortalità a lungo termine per supportare un beneficio di questi agenti sugli esiti clinici. Sulla base delle prove cliniche disponibili, esistono solo deboli linee guida di pratica clinica sul campo e solo l’opinione di esperti europei per l’uso di iNO nella chirurgia cardiaca di routine e più specializzata. È necessario un ampio studio multicentrico randomizzato e controllato per confermare la somministrazione di iNO come arma efficace nella battaglia contro le complicanze potenzialmente letali nei pazienti cardiochirurgici ad alto rischio.

Il miglioramento della gittata cardiaca in risposta all’NO inalato in pazienti sottoposti a chirurgia cardiaca è stato dimostrato in una serie di studi, le prove esistenti non riescono a fornire dati di morbilità o mortalità a lungo termine per supportare un beneficio di questi agenti sugli esiti clinici. Prove recenti hanno continuato a dimostrare benefici biologici, benefici fisiologici emodinamicamente importanti e hanno iniziato a dimostrare alcuni risultati clinici significativi come la riduzione della durata della ventilazione meccanica e della permanenza nell'unità di terapia intensiva. Alcuni studi isolati hanno inoltre suggerito che la somministrazione di NO per inalazione migliora la capacità di separazione dal bypass cardiopolmonare durante gli interventi cardiaci, diminuisce la necessità di supporto inotropo o vasopressorio, diminuisce la durata della ventilazione meccanica postoperatoria e diminuisce l'unità di terapia intensiva (ICU) durata del soggiorno. È stato dimostrato che iNO ha portato a una piccola riduzione della degenza in terapia intensiva nei pazienti sottoposti a chirurgia valvolare in una sottoanalisi di una revisione sistematica di 18 studi randomizzati di chirurgia cardiaca negli adulti. Tuttavia, questi benefici osservati non sono stati riprodotti in altri studi.

Non è noto se il trattamento dell'ipertensione polmonare con NO per inalazione durante un intervento di chirurgia cardiaca alteri o meno gli esiti clinicamente importanti del paziente (ad esempio, mortalità e durata della degenza in terapia intensiva e dell'ospedalizzazione). Recente revisione sistematica secondo cui il NO ha un effetto minimo o nullo sui principali esiti clinici. In una recente revisione sistemica e meta-analisi di 10 studi comprendenti 434 pazienti, gli autori hanno concluso che l'NO inalato ha migliorato le prestazioni del ventricolo destro rispetto agli agenti somministrati per via endovenosa. Tuttavia, iNO non si è dimostrato superiore al placebo in termini di diminuzione della mortalità e non ha avuto alcun effetto sulla durata del ricovero in pazienti adulti sottoposti a intervento di chirurgia cardiaca con bypass cardiopolmonare. Il potenziale terapeutico dell'NO, combinato con un buon profilo di sicurezza, ne giustifica l'uso, nonostante la mancanza di prove definitive che dimostrino un miglioramento degli esiti a lungo termine o della sopravvivenza tra i pazienti sottoposti a intervento di cardiochirurgia, i pazienti sottoposti a trapianto cardiaco, i pazienti sottoposti a trapianto polmonare e i pazienti con impianto circolatorio meccanico impiantabile. dispositivi di supporto. Nonostante una storia di utilizzo di quasi 30 anni, non esistono ancora prove convincenti e raccomandazioni chiare per l’uso dell’NO in cardiochirurgia. Non ci sono prove sufficienti per raggiungere un consenso riguardo al dosaggio, alla durata della terapia o all’effetto sugli esiti dei pazienti, anche per le indicazioni di routine.

Sulla base delle prove cliniche disponibili, esistono solo deboli linee guida di pratica clinica sul campo e solo l’opinione di esperti europei per l’uso di iNO nella chirurgia cardiaca di routine e più specializzata. È necessario un ampio studio multicentrico randomizzato e controllato per confermare la somministrazione di iNO come arma efficace nella battaglia contro le complicanze potenzialmente letali nei pazienti cardiochirurgici ad alto rischio.

Tra le complicazioni, il danno renale acuto (AKI) è l'insufficienza d'organo più comune associata alla chirurgia cardiaca. I dati epidemiologici riportano che l’AKI associato alla chirurgia cardiaca può verificarsi in circa il 30-70% dei casi dopo un intervento cardiaco che richiede CPB e fino al 20% dei pazienti necessita di terapia sostitutiva renale postoperatoria. L’insorgenza di AKI è associata a un prolungamento del ricovero in terapia intensiva e a un’unità di degenza, a un aumento del costo delle cure perioperatorie e, soprattutto, a una maggiore morbilità e mortalità postoperatoria. Il CPB prolungato provoca emolisi con alti livelli di emoglobina plasmatica circolante che elimina l'NO attraverso la reazione di deossigenazione, riducendo l'NO endogeno e provocando vasocostrizione, danno tubulare renale prossimale e AKI.

In precedenza, il nostro gruppo di ricerca aveva ipotizzato che la somministrazione di 80 ppm di NO durante il processo prolungato di CPB e successivamente avrebbe preservato la funzione renale convertendo l’Hb plasmatica in Met-Hb e prevenendo le reazioni ossidative intrarenali e l’eliminazione dell’NO. Quindi abbiamo condotto uno studio prospettico, randomizzato, controllato in doppio cieco in un singolo centro che ha coinvolto 244 pazienti con funzionalità renale normale sottoposti a intervento chirurgico elettivo di sostituzione valvolare multipla che ha richiesto CPB prolungato. L'NO inalato a 80 ppm è stato erogato all'inizio del CPB tramite l'ossigenatore e successivamente attraverso il ventilatore meccanico fino a 24 ore. L'incidenza di AKI nei pazienti trattati con NO è diminuita dal 64% al 50% (P=0,014). L’impatto benefico dell’NO è stato associato a una riduzione del rischio relativo dell’incidenza di AKI del 22%, che si è tradotta in una riduzione relativa del 42% della compromissione cronica della funzionalità renale. NESSUN trattamento ha comportato la transizione di un minor numero di pazienti alla malattia renale cronica di stadio 3 (velocità di filtrazione glomerulare stimata, eGFR < 60 ml/min/1,73 m2, 18% contro 31%). L’indice Major Adverse Kidney Event (MAKE), definito come risultato composito di perdita del 25% dell’eGFR rispetto al basale, malattia renale allo stadio terminale che richiede una terapia sostitutiva renale continua e mortalità, a 30 giorni, 90 giorni e 1 anno era più che dimezzato nel gruppo di trattamento con NO. Tra questi pazienti cinesi che necessitano di CPB prolungato, l’esposizione a 80 ppm di NO non solo ha ridotto l’incidenza di AKI, ma ha ulteriormente ridotto la transizione allo stadio 3 di CKD a 90 giorni e 1 anno. Tuttavia, a causa delle dimensioni ridotte del campione, è stata osservata solo una tendenza alla diminuzione della mortalità nel gruppo NO. Furthur, il principale investigatore privato dell'attuale processo contro la Russia, Kamenshchikov N.O et al. hanno dimostrato l'effetto nefroprotettivo dell'ossido nitrico, riducendo i marcatori di danno e migliorando lo stato funzionale dei reni nel periodo perioperatorio in pazienti cardiochirurgici operati con CPB. Gli autori hanno valutato la concentrazione di mediatori proinfiammatori e antinfiammatori, il livello di emoglobina libera plasmatica (fHb), nonché i parametri emodinamici, che non differivano significativamente tra i gruppi. Non ci sono stati aumenti clinicamente significativi di NO2 nella miscela aria-gas inalata o nelle concentrazioni di metaemoglobina sierica (MetHb).

Ad oggi, i dati delle meta-analisi sugli effetti dell’ossido nitrico sugli esiti in cardiochirurgia rimangono contraddittori. Pertanto, è stato dimostrato che la somministrazione perioperatoria di ossido nitrico per via inalatoria ha prodotto un beneficio minimo o nullo nei pazienti con ipertensione polmonare sottoposti a chirurgia cardiaca. In un’altra meta-analisi, sono stati arruolati 5 studi e 579 pazienti per studiare l’effetto dell’NO sulla funzione renale in pazienti sottoposti a bypass cardiopolmonare. Si è scoperto che l’NO era associato a un rischio ridotto di AKI quando iniziato dall’inizio del CPB, il che indica che i benefici dell’NO possono essere esercitati solo quando l’NO viene somministrato prima che si verifichi il danno causato dal CPB. Il limite di questa revisione sistematica è che non è stato dichiarato l’effetto di iNO sulla mortalità. La meta-analisi più recente fino ad oggi ha dimostrato che l’uso di ossido nitrico per inalazione durante il bypass cardiopolmonare riduce la durata della degenza nell’unità di terapia intensiva e, per i bambini, riduce la durata della ventilazione meccanica. Pertanto, sono necessari ampi studi randomizzati per accertare l’effetto dell’NO sugli esiti clinici nella chirurgia cardiaca sotto CPB e determinare ulteriormente il dosaggio, i tempi e la durata della somministrazione di NO. Una recente meta-analisi aggiornata condotta dal nostro gruppo di ricerca con 27 studi inclusi, il risultato aggregato ha dimostrato che iNO ha ridotto la durata della ventilazione meccanica, non sono stati rilevati benefici significativi sulla degenza in terapia intensiva, sulla degenza ospedaliera e sulla mortalità nei pazienti sottoposti a chirurgia cardiaca . Ciò può essere attribuito alla piccola dimensione del campione degli studi più inclusi e all’eterogeneità nei tempi, nel dosaggio e nella durata della somministrazione di iNO.

Dati preliminari supportano l’effetto dell’NO inalato sulla riduzione dei biomarcatori di danno d’organo e dei segni clinici di disfunzione d’organo nella chirurgia cardiaca sotto CPB. Potenzialmente, l’NO può migliorare i risultati clinici in cardiochirurgia. Tuttavia, il regime terapeutico ottimale per la terapia perioperatoria con NO non è noto. Per questo studio, abbiamo scelto dosi di concentrazione di NO fino a 40 ppm durante la ventilazione meccanica e 80 ppm durante la CPB come ottimali per massimizzare gli effetti protettivi dell'organo, come mostrato in studi precedenti, e allo stesso tempo tali dosi sono considerate sicure. I risultati delle attuali meta-analisi indicano che la strategia di protezione mediata da iNO può ridurre le complicanze maggiori. Ipotizziamo che l’uso di NO inalato durante l’intervento chirurgico, durante il CPB e anche nel primo periodo postoperatorio in terapia intensiva a concentrazioni accettabili nella pratica clinica possa prevenire gravi insufficienze d’organo e ridurre la necessità di terapia intensiva sostitutiva/di mantenimento. I risultati di questo studio, se la nostra ipotesi sarà confermata, potrebbero portare benefici alla società come il miglioramento dei risultati della chirurgia cardiaca, la riduzione dell’onere finanziario e le sfide logistiche per il trattamento delle complicanze postoperatorie e la successiva riabilitazione dei pazienti per il sistema sanitario, nonché come onere emotivo e finanziario per i pazienti e le loro famiglie. Per testare questa ipotesi abbiamo progettato questo RCT multicentrico.

In questo studio di superiorità, multicentrico, randomizzato (1:1), controllato, a bracci paralleli, abbiamo ipotizzato che la somministrazione di gas NO a partire dall'inizio del CPB durasse fino a 6 ore dopo il ricovero in terapia intensiva o fino all'estubazione, a seconda di quale evento si verifica per primo, ridurrà l’incidenza degli eventi avversi maggiori con una ridotta necessità di supporto vitale intensivo e in modo da migliorare la prognosi postoperatoria. Questo studio è stato progettato per determinare se il NO somministrato durante e dopo l'intervento chirurgico cardiaco riduce i risultati compositi prespecificati a 30 giorni dopo l'intervento.