Nitrogenoksid for redusert intensiv støtte i hjertekirurgi med kardiopulmonal bypass (NORISC)

Hjertekirurgi er en prosedyre som ofte utføres over hele verden, og krever ofte bruk av kardiopulmonal bypass-maskinen (CPB) for å utføre kirurgi på et ikke-slående hjerte. Det ble rapportert at det totale volumet av alle hjertekirurgiske prosedyrer i 2019 var henholdsvis 301 077 i US7 og 263 292 i Kina i 2022.

Sykdommer i det kardiovaskulære systemet opptar trygt førsteplassen blant årsakene til funksjonshemming og dødelighet i utviklede land. De siste årene har mange klinikere, forskere og ingeniører vært involvert i arbeidet med å utvikle sikrere prosedyrer, nye biomaterialer, hjerteerstatninger, livsstøttende systemer og sikrere metoder for å kontrollere hjertearytmier og forbedre ventrikulær ombygging etter skade. Fremskritt innen medisin de siste tiårene er tydelig manifestert i den raske utviklingen av kardiovaskulær kirurgi. Til tross for disse teknologiske fremskritt, er hjertekirurgi fortsatt en høyrisikokirurgi.

Hjertekirurgi er ledsaget av en rekke komplikasjoner. Den perioperative dødeligheten i den generelle populasjonen av hjertekirurgipasienter varierer fra 2 til 10 % avhengig av type kirurgi, alvorlighetsgraden av venstre ventrikkeldysfunksjon og tilstedeværelsen av samtidige sykdommer. Dette mønsteret gjelder selv for rutineintervensjoner med relativt lav risiko for organdysfunksjon, og ved visse typer operasjoner (kombinert intervensjon, rekonstruktive intervensjoner på ascendens aorta og aortabue, multiventil hjertekirurgi) kan forekomsten av alvorlig organdysfunksjon øke til 70 % med behov for støttende terapi i 16 % av tilfellene. Grunnleggende begrunnelse, utvikling og implementering av perioperative organbeskyttelsesteknologier i klinisk praksis vil redde livet til opptil 20 tusen mennesker i året og spare opptil 1 milliard amerikanske dollar for helsevesenet.

Jakten på en optimal strategi for adjuvant organbeskyttelse fortsetter. Det er ekstremt lovende å identifisere potensielle farmakologiske midler som er direkte triggere eller mediatorer for implementeringen av den organoprotektive fenotypen under hjertekirurgi. Blant postoperative komplikasjoner er akutt nyreskade og nyresvikt, langvarig ventilasjon, hjerteinfarkt og hjerneslag samt kognitiv dysfunksjon betydelige årsaker til dødelighet hos pasienter som gjennomgår og følger hjertekirurgi.

Inhalert nitrogenoksid (NO) er en selektiv pulmonal vasodilatator godkjent av U.S. Food and Drug Administration (FDA) i 1999 for behandling av vedvarende pulmonal hypertensjon hos nyfødte (PPHN). Inhalert NO har i stor grad blitt brukt i Europa siden 1992, og fikk status som narkotika i Frankrike i 2001 og i Belgia i 2008. De europeiske markedsautorisasjonene (MA) definerte 2 merkede indikasjoner: PPHN og behandling av PH relatert til hjertekirurgi. Det vanligste scenariet for oppstart av iNO-terapi ved runde hjertekirurgi er postoperativ høyre ventrikkel dysfunksjon av svikt i innstillingen av økt pulmonal vaskulær motstand, som er relatert til pulmonal hypoperfusjon eller aktivering av systemisk inflammatorisk respons. Hjerteprosedyrer med forlenget CPB er assosiert med progressivt høyt nivå av hemolyse, noe som forårsaker frigjøring av fritt hemoglobin (fHb) og økning av NO-hemmer asymmetrisk dimetylarginin. Deoksygeneringsreaksjonen med fHb og inhiberingen av den endoteliale NO-syntetase forårsaker vaskulær NO-utarming som fører til endotelial dysfunksjon og vasokonstriksjon. Inhalering av NO kan oksidere plasma Oxy-Hb til Met-Hb, og dermed redusere plasma NO-oppfanging i forbindelse med hemolyse. I en tidligere studie viste iNO lovende fordeler ved å senke plasma NO-forbruket i nærvær av hemolyse. Supplering av NO i CPB-kretsen kan redusere NO-forbruket, muligens redusere postoperativ systemisk og pulmonal vaskulær motstand, og dermed forbedre ventrikulo-arteriell kobling, hjertevolum og organperfusjon. I tillegg kan CPB indusere systemisk betennelse på grunn av iskemisk reperfusjonsskade, noe som kan bidra til myokarddysfunksjon og ytterligere redusere endogen NO-produksjon. I denne innstillingen kan inhalert NO utøve immunmodulasjon og begrense myokarddysfunksjon. Som mange aspekter av hjertekirurgi inkludert lungeiskemi, de skadelige effektene av kardiopulmonal bypass på pulmonal vasoaktiv innvirkning på PVR, endotelial dysfunksjon og NO-veier, virker behandling ved supplerende tilførsel av NO logisk. iNO har også blitt brukt etter hjertekirurgi, inkludert etter hjertetransplantasjon for å redusere etterbelastning på høyre ventrikkel med mål om å øke hjertevolumet og redusere risikoen for RV-svikt.

To studier har blitt utgitt som viser at tilsetning av gassformig NO i CPB-kretsen resulterte i myokardbeskyttelse, en reduksjon i lengden på mekanisk ventilasjon, og postulerte at denne effekten kan skyldes de anti-inflammatoriske egenskapene til NO. multisenter, dobbeltblind, randomisert kontrollert studie av inhalasjon av NO hos 250 pasienter med ST-elevasjonshjerteinfarkt (STEMI). Inhalering av NO ved 80 ppm i 4 timer hos disse pasientene etter hjertekateterisering var trygt, og det var en tendens til reduserte forekomster av bivirkninger etter 4 måneder (P=0,10) og 1 år (P=0,06) hos pasienter som fikk NO. . Forbedringen i hjertevolum som respons på inhalert NO hos pasienter som gjennomgår hjertekirurgi har blitt demonstrert i serier av studier, eksisterende bevis klarer ikke å gi langsiktige sykelighets- eller dødelighetsdata for å støtte en fordel av disse midlene på kliniske utfall. Basert på tilgjengelig klinisk bevis er det kun svake retningslinjer for klinisk praksis på området og kun europeiske ekspertuttalelser for bruk av iNO i rutinemessig og mer spesialisert hjertekirurgi. Det er behov for en stor randomisert kontrollert multisenterstudie for å bekrefte administrering av iNO som et effektivt våpen i kampen mot livstruende komplikasjoner hos hjertekirurgiske pasienter med høy risiko.

Forbedringen i hjertevolum som respons på inhalert NO hos pasienter som gjennomgår hjertekirurgi har blitt demonstrert i serier av studier, eksisterende bevis klarer ikke å gi langsiktige sykelighets- eller dødelighetsdata for å støtte en fordel av disse midlene på kliniske utfall. Nyere bevis fortsatte å demonstrere biologiske fordeler, hemodynamisk viktige fysiologiske fordeler og har begynt å demonstrere noen meningsfulle kliniske utfall som reduksjon i varigheten av mekanisk ventilasjon og opphold på intensivavdelingen. Noen få isolerte rapporter har også antydet at administrering av inhalert NO forbedret evnen til å separere fra kardiopulmonal bypass under hjerteoperasjoner, reduserte behovet for inotropisk eller vasopressorstøtte, reduserte varigheten av postoperativ mekanisk ventilasjon og redusert intensivavdeling (ICU) oppholdets lengde. Det ble demonstrert at iNO førte til en liten reduksjon i intensivavdelingen hos pasienter som gjennomgikk klaffeoperasjoner i en delanalyse av en systemisk gjennomgang av 18 RCT-er av hjertekirurgi for voksne. Disse observerte fordelene har imidlertid ikke blitt gjengitt i andre studier.

Hvorvidt behandling av pulmonal hypertensjon med inhalert NO under hjertekirurgi endrer klinisk viktige pasientutfall (dvs. dødelighet og lengden på intensivavdelingen og sykehusinnleggelsen) er ukjent. Nylig systemisk oversikt om at NO har minimal eller null effekt på store kliniske utfall. I en nylig systemisk oversikt og metaanalyse av 10 studier inkludert 434 pasienter, konkluderte forfatterne med at inhalert NO forbedret ytelsen til høyre ventrikkel sammenlignet med intravenøst ​​administrerte midler. Imidlertid var iNO ikke overlegen placebo når det gjelder redusert dødelighet og hadde ingen effekt på lengden på sykehusinnleggelse hos voksne pasienter som gjennomgikk hjertekirurgi med kardiopulmonal bypass. Det terapeutiske potensialet til NO, kombinert med en god sikkerhetsprofil, rettferdiggjør bruken, til tross for mangelen på definitive bevis som viser forbedrede langtidsresultater eller overlevelse blant hjertekirurgipasienter, hjertetransplantasjonspasienter, lungetransplantasjonspasienter og pasienter med implanterbar mekanisk sirkulasjon. støtteenheter. Til tross for en nesten 30-årig brukshistorie, er det fortsatt ikke noe overbevisende evidensgrunnlag og klare anbefalinger for bruk av NO ved hjertekirurgi. Det er utilstrekkelig bevis for å oppnå konsensus angående dosering, behandlingsvarighet eller effekt på pasientresultater, selv for rutineindikasjoner.

Basert på tilgjengelig klinisk bevis er det kun svake retningslinjer for klinisk praksis på området og kun europeiske ekspertuttalelser for bruk av iNO i rutinemessig og mer spesialisert hjertekirurgi. Det er behov for en stor randomisert kontrollert multisenterstudie for å bekrefte administrering av iNO som et effektivt våpen i kampen mot livstruende komplikasjoner hos hjertekirurgiske pasienter med høy risiko.

Av komplikasjonene er akutt nyreskade (AKI) den vanligste organsvikten forbundet med hjertekirurgi. Epidemiologiske data rapporterer at AKI assosiert med hjertekirurgi kan forekomme i ca. 30-70 % av tilfellene etter hjertekirurgi som krever CPB, og opptil 20 % av pasientene trenger postoperativ nyreerstatningsterapi. Forekomst av AKI er assosiert med forlenget intensivbehandling og innleggelse i nedtrapping av enheten, økte perioperative omsorgskostnader, og mest signifikant høyere postoperativ morbiditet og dødelighet. Forlenget CPB forårsaker hemolyse med høye nivåer av sirkulerende plasmahemoglobin som fjerner NO via deoksygeneringsreaksjonen, utarmer endogen NO og forårsaker vasokonstriksjon, proksimal nyretubulær skade og AKI.

Tidligere antok vår forskningsgruppe at administrering av 80 ppm NO under den forlengede CPB-prosessen og deretter ville bevare nyrefunksjonen ved å konvertere plasma-Hb til Met-Hb og forhindre intrarenale oksidative reaksjoner og NO-rensing. Deretter gjennomførte vi en enkeltsenter, prospektiv, randomisert, dobbeltblind kontrollert studie som involverte 244 pasienter med normal nyrefunksjon som gjennomgikk elektiv kirurgi med flere ventiler som krevde forlenget CPB. Inhalert NO ved 80 ppm ble levert ved begynnelsen av CPB via oksygenatoren og deretter gjennom den mekaniske ventilatoren i opptil 24 timer. Forekomsten av AKI hos pasienter behandlet med NO gikk ned fra 64 % til 50 % (P=0,014). Den gunstige effekten av NO var assosiert med en 22 % relativ risikoreduksjon i AKI-forekomst, noe som ble oversatt til en 42 % relativ reduksjon av kronisk nedsatt nyrefunksjon. INGEN behandling resulterte i at færre pasienter gikk over til stadium 3 kroniske nyresykdommer (estimert glomerulær filtrasjonshastighet, eGFR < 60 ml/min/1,73 m2, 18 % mot 31 %). Major Adverse Kidney Event (MAKE)-indeksen, definert som et sammensatt resultat av tap av 25 % av eGFR fra baseline, nyresykdom i sluttstadiet som krever kontinuerlig nyreerstatningsterapi, og dødelighet, etter 30 dager, 90 dager og 1 år ble mer enn halvert i NO-behandlingsgruppen. Blant disse kinesiske pasientene som krever forlenget CPB, reduserte 80 ppm NO-eksponering ikke bare AKI-forekomsten, og reduserte ytterligere overgangen til stadium 3 CKD etter 90 dager og 1 år. På grunn av den lille prøvestørrelsen ble det imidlertid kun observert en trend med redusert dødelighet i NO-gruppen. Furthur, den ledende PI for nåværende rettssak mot Russland, Kamenshchikov N.O et al. viste den nefroprotektive effekten av nitrogenoksid, ved å redusere markører for skade og forbedre funksjonsstatusen til nyrene i den perioperative perioden hos hjertekirurgiske pasienter operert under CPB. Forfatterne vurderte konsentrasjonen av pro-inflammatoriske og anti-inflammatoriske mediatorer, nivået av plasmafritt hemoglobin (fHb), samt hemodynamiske parametere, som ikke skilte seg signifikant mellom gruppene. Det var ingen klinisk signifikant økning i NO2 i den inhalerte luft-gassblandingen eller serum methemoglobin (MetHb) konsentrasjoner.

Til dags dato er data fra metaanalyser om effekten av nitrogenoksid på utfall ved hjertekirurgi fortsatt motstridende. Dermed ble det vist at perioperativ levering av inhalert nitrogenoksid resulterte i ingen eller minimal fordel hos pasienter med pulmonal hypertensjon som gjennomgikk hjertekirurgi. I en annen metaanalyse ble 5 studier og 579 pasienter inkludert for å undersøke effekten av NO på nyrefunksjonen hos pasienter som gjennomgikk kardiopulmonal bypass. Det viste seg at NO var assosiert med redusert risiko for AKI når det ble startet fra begynnelsen av CPB, noe som indikerer at fordelene med NO kun kan utøves når NO ble administrert før skaden forårsaket av CPB oppstår. Begrensningen av disse systemiske oversiktene er at effekten av iNO på dødelighet ikke ble oppgitt. Den siste metaanalysen til dags dato har vist at bruk av inhalert nitrogenoksid under kardiopulmonal bypass reduserer liggetiden på intensivavdelingen, og for barn reduserer det varigheten av mekanisk ventilasjon. Det kreves derfor store randomiserte studier for å fastslå effekten av NO på kliniske utfall ved hjertekirurgi under CPB og videre bestemme doseringen, tidspunktet og varigheten av NO-administrasjonen. En nylig oppdatert metaanalyse utført av forskningsgruppen vår med 27 studier inkludert, det samlede resultatet viste at iNO reduserte varigheten av mekanisk ventilasjon, ingen signifikante fordeler ble oppdaget på intensivavdelingen, sykehusoppholdet og dødeligheten hos pasienter som gjennomgikk hjertekirurgi. . Dette kan tilskrives den lille prøvestørrelsen til de mest inkluderte studiene og heterogenitet i timing, dosering og varighet av iNO-administrasjon.

Foreløpige data støtter effekten av inhalert NO på å redusere biomarkører for organskade og kliniske tegn på organdysfunksjon ved hjertekirurgi under CPB. Potensielt kan NO forbedre kliniske resultater ved hjertekirurgi. Det optimale terapeutiske regimet for perioperativ NO-behandling er imidlertid ukjent. For denne studien valgte vi NO-konsentrasjonsdoser på opptil 40 ppm under mekanisk ventilasjon og 80 ppm under CPB som optimalt for å maksimere de organbeskyttende effektene, som vist i tidligere studier, og samtidig anses slike doser som trygge. Resultatene av aktuelle metaanalyser indikerer at strategien med iNO-mediert beskyttelse kan redusere store komplikasjoner. Vi antar at bruk av inhalert NO under kirurgi, under CPB, og også i den tidlige postoperative perioden på intensivavdelingen ved konsentrasjoner som er akseptable i klinisk praksis, kan forhindre større organsvikt og redusere behovet for intensiv erstatnings-/vedlikeholdsterapi. Resultatene av denne studien, hvis hypotesen vår bekreftes, kan gi fordeler for samfunnet som forbedrede resultater av hjertekirurgi, reduksjon av den økonomiske byrden og logistikkutfordringer for behandling av postoperative komplikasjoner og påfølgende rehabilitering av pasienter for helsevesenet, også som den følelsesmessige og økonomiske byrden på pasienter og deres familier. For å teste denne hypotesen har vi designet denne multisenter RCT.

I denne multisenter, randomiserte (1:1) kontrollerte, parallell-arm-overlegenhetsforsøket, antok vi at administrering av NO-gass fra starten av CPB varte til 6 timer etter innleggelse på intensivavdelingen eller til ekstubering, avhengig av hva som kommer først, vil redusere forekomsten av alvorlige uønskede hendelser med redusert behov for intensiv livstøtte, og for å forbedre postoperativ prognose. Denne studien ble designet for å avgjøre om NO administrert under og etter hjertekirurgi reduserer forhåndsspesifiserte sammensatte utfall 30 dager etter operasjonen.