Oxyde nitrique pour un soutien intensif réduit en chirurgie cardiaque avec pontage cardio-pulmonaire (NORISC)

La chirurgie cardiaque est une procédure couramment pratiquée dans le monde entier et nécessite souvent l'utilisation d'un appareil de pontage cardio-pulmonaire (CPB) pour effectuer une intervention chirurgicale sur un cœur qui ne bat pas. Il a été rapporté que le volume total de toutes les interventions chirurgicales cardiaques en 2019 était respectivement de 301 077 aux États-Unis7 et de 263 292 en Chine en 2022.

Les maladies du système cardio-vasculaire occupent avec certitude la première place parmi les causes de l'invalidité et de la mortalité dans les pays développés. Ces dernières années, de nombreux cliniciens, scientifiques et ingénieurs ont participé aux efforts visant à développer des procédures plus sûres, de nouveaux biomatériaux, des substituts cardiaques, des systèmes de survie et des méthodes plus sûres pour contrôler les arythmies cardiaques et améliorer le remodelage ventriculaire après une blessure. Les progrès de la médecine au cours des dernières décennies se manifestent clairement par le développement rapide de la chirurgie cardiovasculaire. Malgré ces avancées technologiques, la chirurgie cardiaque reste une chirurgie à haut risque.

La chirurgie cardiaque s'accompagne d'un certain nombre de complications. Le taux de mortalité périopératoire dans la population générale des patients en chirurgie cardiaque varie de 2 à 10 % selon le type d'intervention chirurgicale, la gravité du dysfonctionnement ventriculaire gauche et la présence de maladies concomitantes. Cette tendance est vraie même pour les interventions de routine présentant un risque relativement faible de dysfonctionnement d'un organe, et avec certains types d'opérations (interventions combinées, interventions reconstructives sur l'aorte ascendante et la crosse aortique, chirurgie cardiaque multivalve), l'incidence de dysfonctionnement sévère d'un organe peut augmenter jusqu'à 70% avec nécessité d'une thérapie de soutien dans 16% des cas. La justification fondamentale, le développement et la mise en œuvre de technologies de protection périopératoire des organes dans la pratique clinique permettront de sauver la vie de jusqu'à 20 000 personnes par an et d'économiser jusqu'à 1 milliard de dollars américains pour le système de santé.

La recherche d’une stratégie optimale de protection adjuvante des organes se poursuit. Il est extrêmement prometteur d’identifier des agents pharmacologiques potentiels qui sont des déclencheurs ou médiateurs directs de la mise en œuvre du phénotype organoprotecteur lors d’une chirurgie cardiaque. Parmi les complications postopératoires, les lésions rénales aiguës et l'insuffisance rénale, la ventilation prolongée, l'infarctus du myocarde et les accidents vasculaires cérébraux ainsi que les dysfonctionnements cognitifs sont des causes importantes de mortalité chez les patients subissant et suivant une chirurgie cardiaque.

L'oxyde nitrique inhalé (NO) est un vasodilatateur pulmonaire sélectif approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis en 1999 pour le traitement de l'hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né (PPHN). Le NO inhalé est largement utilisé en Europe depuis 1992, et a obtenu le statut de médicament en France en 2001 et en Belgique en 2008. Les autorisations de mise sur le marché (AMM) européennes définissent 2 indications marquées : PPHN et traitement de l'HTP liée à la chirurgie cardiaque. Le scénario le plus courant pour le début du traitement par iNO en chirurgie cardiaque courante est un dysfonctionnement ventriculaire droit postopératoire ou une insuffisance dans le cadre d'une résistance vasculaire pulmonaire accrue, qui est liée à une hypoperfusion pulmonaire ou à l'activation d'une réponse inflammatoire systémique. Les interventions cardiaques avec CPB prolongée sont associées à un niveau d'hémolyse progressivement élevé, provoquant la libération d'hémoglobine libre (fHb) et une augmentation de la diméthylarginine asymétrique, un inhibiteur du NO. La réaction de désoxygénation avec la fHb et l'inhibition de la NO synthétase endothéliale provoquent une déplétion vasculaire en NO conduisant à un dysfonctionnement endothélial et à une vasoconstriction. L'inhalation de NO peut oxyder l'Oxy-Hb plasmatique en Met-Hb, réduisant ainsi l'élimination du NO plasmatique dans le contexte de l'hémolyse. Dans une étude précédente, iNO a montré des avantages prometteurs en réduisant la consommation plasmatique de NO en présence d’hémolyse. L'ajout de NO dans le circuit CPB pourrait réduire la consommation de NO, réduisant éventuellement la résistance vasculaire systémique et pulmonaire postopératoire, et améliorant ainsi le couplage ventriculo-artériel, le débit cardiaque et la perfusion des organes. De plus, le CPB pourrait induire une inflammation systémique due à une lésion ischémique-reperfusion, ce qui pourrait contribuer au dysfonctionnement du myocarde et diminuer davantage la production endogène de NO. Dans ce contexte, le NO inhalé pourrait exercer une modulation immunitaire et limiter le dysfonctionnement myocardique. Comme de nombreux aspects de la chirurgie cardiaque, y compris l'ischémie pulmonaire, les effets délétères du pontage cardio-pulmonaire sur les impacts vasoactifs pulmonaires sur la RVP, le dysfonctionnement endothélial et les voies du NO, le traitement par délivrance supplémentaire de NO semble logique. iNO a également été utilisé après une chirurgie cardiaque, y compris après une transplantation cardiaque, pour réduire la postcharge sur le ventricule droit dans le but d'augmenter le débit cardiaque et de diminuer le risque d'insuffisance ventriculaire droite.

Deux études ont été publiées montrant que l'ajout de NO gazeux dans le circuit CPB entraînait une protection myocardique, une réduction de la durée de la ventilation mécanique, et postulaient que cet effet pourrait être dû aux propriétés anti-inflammatoires du NO. essai contrôlé randomisé multicentrique, en double aveugle, sur l'inhalation de NO chez 250 patients atteints d'infarctus du myocarde avec élévation du segment ST (STEMI). L'inhalation de NO à 80 ppm pendant 4 heures chez ces patients après un cathétérisme cardiaque était sans danger, et il y avait une tendance à une diminution des taux d'événements indésirables à 4 mois (P = 0,10) et à 1 an (P = 0,06) chez les patients ayant reçu du NO. . L'amélioration du débit cardiaque en réponse au NO inhalé chez les patients subissant une chirurgie cardiaque a été démontrée dans une série d'études, les preuves existantes ne parviennent pas à fournir des données de morbidité ou de mortalité à long terme pour étayer un bénéfice de ces agents sur les résultats cliniques. Sur la base des preuves cliniques disponibles, il n'existe que de faibles lignes directrices de pratique clinique dans le domaine et seulement un avis d'experts européens pour l'utilisation de l'iNO en chirurgie cardiaque de routine et plus spécialisée. Une vaste étude contrôlée randomisée multicentrique est nécessaire pour confirmer l'administration d'iNO en tant qu'arme efficace pour lutter contre les complications potentiellement mortelles chez les patients chirurgicaux cardiaques à haut risque.

L'amélioration du débit cardiaque en réponse au NO inhalé chez les patients subissant une chirurgie cardiaque a été démontrée dans une série d'études, les preuves existantes ne parviennent pas à fournir des données de morbidité ou de mortalité à long terme pour étayer un bénéfice de ces agents sur les résultats cliniques. Des preuves récentes ont continué de démontrer des avantages biologiques, des avantages physiologiques importants sur le plan hémodynamique et ont commencé à démontrer certains résultats cliniques significatifs tels que la réduction de la durée de la ventilation mécanique et le séjour en unité de soins intensifs. Quelques rapports isolés ont également suggéré que l'administration de NO inhalé améliorait la capacité de se séparer du pontage cardio-pulmonaire pendant les opérations cardiaques, diminuait le besoin d'un soutien inotrope ou vasopresseur, diminuait la durée de la ventilation mécanique postopératoire et diminuait l'unité de soins intensifs (USI). durée du séjour. Il a été démontré que l'iNO entraînait une légère réduction du séjour en soins intensifs chez les patients subissant une chirurgie valvulaire dans une sous-analyse d'une revue systémique de 18 ECR sur la chirurgie cardiaque chez l'adulte. Cependant, ces bénéfices observés n’ont pas été reproduits dans d’autres études.

On ne sait pas si le traitement de l'hypertension pulmonaire par NO inhalé pendant une chirurgie cardiaque modifie les résultats cliniquement importants pour les patients (c'est-à-dire la mortalité et la durée du séjour et de l'hospitalisation en soins intensifs). Revue systémique récente selon laquelle le NO a un effet minime ou nul sur les principaux résultats cliniques. Dans une récente revue systémique et méta-analyse de 10 études incluant 434 patients, les auteurs ont conclu que le NO inhalé améliorait la performance ventriculaire droite par rapport aux agents administrés par voie intraveineuse. Cependant, l'iNO n'était pas supérieur au placebo en termes de diminution de la mortalité et n'avait aucun effet sur la durée d'hospitalisation chez les patients adultes subissant une chirurgie cardiaque avec pontage cardio-pulmonaire. Le potentiel thérapeutique du NO, combiné à un bon profil d'innocuité, justifie son utilisation, malgré l'absence de preuves définitives démontrant une amélioration des résultats à long terme ou de la survie chez les patients en chirurgie cardiaque, les patients transplantés cardiaques, les patients transplantés pulmonaires et les patients avec un système circulatoire mécanique implantable. appareils de support. Malgré près de 30 ans d’utilisation, il n’existe toujours pas de données probantes convaincantes ni de recommandations claires concernant l’utilisation du NO en chirurgie cardiaque. Il n’existe pas suffisamment de preuves pour parvenir à un consensus concernant la posologie, la durée du traitement ou l’effet sur les résultats pour les patients, même pour les indications de routine.

Sur la base des preuves cliniques disponibles, il n'existe que de faibles lignes directrices de pratique clinique dans le domaine et seulement un avis d'experts européens pour l'utilisation de l'iNO en chirurgie cardiaque de routine et plus spécialisée. Une vaste étude contrôlée randomisée multicentrique est nécessaire pour confirmer l'administration d'iNO en tant qu'arme efficace pour lutter contre les complications potentiellement mortelles chez les patients chirurgicaux cardiaques à haut risque.

Parmi les complications, l’insuffisance rénale aiguë (IRA) est la défaillance organique la plus courante associée à la chirurgie cardiaque. Les données épidémiologiques rapportent que l'IRA associée à une chirurgie cardiaque peut survenir dans environ 30 à 70 % des cas après une chirurgie cardiaque nécessitant une CPB et jusqu'à 20 % des patients ont besoin d'un traitement de remplacement rénal postopératoire. La survenue de l'IRA est associée à des soins intensifs prolongés et à une admission en unité réduite, à une augmentation du coût des soins périopératoires et, surtout, à une morbidité et une mortalité postopératoires plus élevées. Une CPB prolongée provoque une hémolyse avec des taux élevés d'hémoglobine plasmatique circulante qui élimine le NO via la réaction de désoxygénation, épuisant le NO endogène et provoquant une vasoconstriction, une lésion tubulaire rénale proximale et une AKI.

Auparavant, notre groupe de recherche avait émis l'hypothèse que l'administration de 80 ppm de NO pendant le processus prolongé de CPB et par la suite préserverait la fonction rénale en convertissant l'Hb plasmatique en Met-Hb et en empêchant les réactions oxydatives intrarénales et l'élimination du NO. Nous avons ensuite mené un essai monocentrique prospectif, randomisé, contrôlé en double aveugle, impliquant 244 patients ayant une fonction rénale normale et ayant subi une chirurgie élective de remplacement valvulaire multiple nécessitant une CPB prolongée. Le NO inhalé à 80 ppm a été délivré au début de la CPB via l'oxygénateur, puis via le ventilateur mécanique pendant 24 heures maximum. L'incidence de l'AKI chez les patients traités par NO a diminué de 64 % à 50 % (P = 0,014). L'impact bénéfique du NO a été associé à une réduction du risque relatif de 22 % de l'incidence de l'IRA, ce qui s'est traduit par une réduction relative de 42 % de l'insuffisance rénale chronique. AUCUN traitement n'a entraîné une diminution du nombre de patients passant à une maladie rénale chronique de stade 3 (débit de filtration glomérulaire estimé, DFGe < 60 ml/min/1,73). m2, 18% contre 31%). L'indice MAKE (Major Adverse Kidney Event), défini comme un résultat composite d'une perte de 25 % du DFGe par rapport à l'inclusion, d'une insuffisance rénale terminale nécessitant un traitement de remplacement rénal continu et d'une mortalité à 30 jours, 90 jours et 1 an. était réduit de plus de moitié dans le groupe de traitement NO. Parmi ces patients chinois nécessitant une CPB prolongée, une exposition à 80 ppm de NO a non seulement diminué l'incidence de l'AKI, mais a encore réduit la transition vers une maladie rénale chronique de stade 3 à 90 jours et 1 an. Cependant, en raison de la petite taille de l’échantillon, seule une tendance à la baisse de la mortalité dans le groupe NO a été observée. Furthur, principal chercheur principal du procès en cours en Russie, Kamenshchikov N.O et al. a montré l'effet néphroprotecteur de l'oxyde nitrique, en réduisant les marqueurs de dommages et en améliorant l'état fonctionnel des reins en période périopératoire chez les patients en chirurgie cardiaque opérés sous CPB. Les auteurs ont évalué la concentration de médiateurs pro-inflammatoires et anti-inflammatoires, le taux d'hémoglobine libre plasmatique (fHb), ainsi que les paramètres hémodynamiques, qui ne différaient pas significativement entre les groupes. Il n’y a eu aucune augmentation cliniquement significative du NO2 dans le mélange air-gaz inhalé ou des concentrations sériques de méthémoglobine (MetHb).

À ce jour, les données des méta-analyses sur l’effet de l’oxyde nitrique sur les résultats en chirurgie cardiaque restent contradictoires. Ainsi, il a été démontré que l'administration périopératoire d'oxyde nitrique inhalé n'entraînait aucun bénéfice, voire un bénéfice minime, chez les patients souffrant d'hypertension pulmonaire subissant une chirurgie cardiaque. Dans une autre méta-analyse, 5 études et 579 patients ont été recrutés pour étudier l'effet du NO sur la fonction rénale chez les patients subissant un pontage cardio-pulmonaire. Il s'est avéré que le NO était associé à un risque réduit d'AKI lorsqu'il était commencé dès le début de la CPB, ce qui indique que les bénéfices du NO ne peuvent être exercés que lorsque le NO a été administré avant que les dommages causés par la CPB ne se produisent. La limite de cette revue systémique est que l’effet de l’iNO sur la mortalité n’a pas été indiqué. La méta-analyse la plus récente à ce jour a montré que l’utilisation de monoxyde d’azote inhalé pendant un pontage cardio-pulmonaire réduit la durée du séjour en unité de soins intensifs et, pour les enfants, la durée de la ventilation mécanique. Ainsi, de grandes études randomisées sont nécessaires pour vérifier l'effet du NO sur les résultats cliniques en chirurgie cardiaque sous CPB et déterminer davantage la posologie, le moment et la durée de l'administration du NO. Une méta-analyse récemment mise à jour menée par notre groupe de recherche avec 27 études incluses, les résultats regroupés ont démontré que l'iNO réduisait la durée de la ventilation mécanique, aucun bénéfice significatif n'a été détecté sur le séjour en soins intensifs, le séjour à l'hôpital et la mortalité chez les patients subissant une chirurgie cardiaque. . Cela peut être attribué à la petite taille de l'échantillon des études les plus incluses et à l'hétérogénéité du moment, de la posologie et de la durée de l'administration d'iNO.

Les données préliminaires soutiennent l'effet du NO inhalé sur la réduction des biomarqueurs des lésions organiques et des signes cliniques de dysfonctionnement d'un organe en chirurgie cardiaque sous CPB. Potentiellement, le NO pourrait améliorer les résultats cliniques en chirurgie cardiaque. Cependant, le schéma thérapeutique optimal pour le traitement périopératoire au NO est inconnu. Pour cette étude, nous avons choisi des doses de concentration de NO allant jusqu'à 40 ppm pendant la ventilation mécanique et 80 ppm pendant la CPB comme optimales pour maximiser les effets protecteurs des organes, comme le montrent des études précédentes, et en même temps, ces doses sont considérées comme sûres. Les résultats des méta-analyses actuelles indiquent que la stratégie de protection médiée par l'iNO peut réduire les complications majeures. Nous émettons l'hypothèse que l'utilisation de NO inhalé pendant la chirurgie, pendant la CPB, et également au début période postopératoire en USI à des concentrations acceptables en pratique clinique peut prévenir une défaillance organique majeure et réduire le besoin d'un traitement intensif de remplacement/d'entretien. Les résultats de cette étude, si notre hypothèse est confirmée, pourraient apporter des bénéfices à la société comme de meilleurs résultats de la chirurgie cardiaque, une réduction du fardeau financier et des défis logistiques pour le traitement des complications postopératoires et la réadaptation ultérieure des patients pour le système de santé. ainsi que le fardeau émotionnel et financier qui pèse sur les patients et leurs familles. Pour tester cette hypothèse, nous avons conçu cet ECR multicentrique.

Dans cet essai de supériorité multicentrique, randomisé (1: 1), contrôlé à bras parallèles, nous avons émis l'hypothèse que l'administration de gaz NO à partir du début de la CEC durait jusqu'à 6 heures après l'admission en soins intensifs ou jusqu'à l'extubation, selon la première éventualité, réduira l'incidence des événements indésirables majeurs avec une réduction des besoins en soins intensifs, et de manière à améliorer le pronostic postopératoire. Cette étude a été conçue pour déterminer si le NO administré pendant et après une chirurgie cardiaque réduit les résultats composites prédéfinis 30 jours après la chirurgie.