심폐 우회술을 사용하는 심장 수술에서 집중 지원 감소를 위한 산화질소 (NORISC)

심장수술은 전 세계적으로 흔히 시행되는 시술로, 박동이 없는 심장을 수술하려면 심폐우회술(CPB) 기계를 사용해야 하는 경우가 많습니다. 2019년 모든 심장 수술 건수는 미국7에서 301,077건, 2022년 중국은 263,292건으로 보고됐다.

심혈관계 질환은 선진국에서 장애 및 사망 원인 중 첫 번째 자리를 자신있게 차지하고 있습니다. 최근 몇 년 동안 많은 임상의, 과학자 및 엔지니어가 보다 안전한 절차, 새로운 생체 ​​재료, 심장 대체재, 생명 유지 시스템 및 심장 부정맥을 제어하고 부상 후 심실 재형성을 개선하는 보다 안전한 방법을 개발하기 위한 노력에 참여해 왔습니다. 지난 수십 년 동안의 의학 발전은 심혈관 수술의 급속한 발전에서 분명히 드러났습니다. 이러한 기술적 진보에도 불구하고 심장수술은 여전히 ​​위험성이 높은 수술로 남아있습니다.

심장수술에는 여러 가지 합병증이 동반됩니다. 일반 심장수술 환자의 수술 전후 사망률은 수술 유형, 좌심실 기능 장애의 중증도, 동반 질환 유무에 따라 2~10% 범위입니다. 이러한 패턴은 장기 기능 장애의 위험이 상대적으로 낮은 일상적인 중재에서도 마찬가지이며, 특정 유형의 수술(병합 중재, 상행 대동맥 및 대동맥궁에 대한 재건 중재, 다중 판막 심장 수술)에서는 심각한 장기 장애 발생률이 다음과 같이 증가할 수 있습니다. 70%는 지지 요법이 필요한 경우가 16%입니다. 수술 전후 장기 보호 기술의 근본적인 이론적 근거, 개발 및 구현을 임상 실습에 적용하면 연간 최대 2만명의 생명을 구하고 의료 시스템을 위해 최대 10억 달러를 절약할 수 있습니다.

보조 장기 보호를 위한 최적의 전략에 대한 연구가 계속되고 있습니다. 심장 수술 중 기관 보호 표현형의 구현을 직접적으로 유발하거나 중재하는 잠재적인 약리학적 제제를 식별하는 것은 매우 유망합니다. 수술 후 합병증으로는 급성 신장 손상, 신부전, 장기간 환기, 심근경색, 뇌졸중, 인지 기능 장애 등이 심장 수술을 받고 있거나 수술을 받은 환자의 사망 원인 중 중요한 원인입니다.

흡입형 산화질소(NO)는 신생아 지속성 폐고혈압(PPHN) 치료용으로 1999년 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받은 선택적 폐 혈관 확장제입니다. 흡입형 NO는 1992년부터 유럽에서 주로 사용되었으며, 프랑스에서는 2001년, 벨기에에서는 2008년에 의약품 지위를 획득했습니다. 유럽 ​​시장 승인(MA)은 PPHN 및 심장 수술과 관련된 PH 치료라는 2가지 표시 적응증을 정의했습니다. 정기 심장 수술에서 iNO 치료 시작에 대한 가장 일반적인 시나리오는 폐 관류 저하 또는 전신 염증 반응 활성화와 관련된 폐 혈관 저항 증가 설정에서 수술 후 우심실 기능 장애입니다. CPB가 연장된 심장 시술은 점진적으로 높은 수준의 용혈과 관련되어 유리 헤모글로빈(fHb)의 방출과 NO 억제제 비대칭 디메틸아르기닌의 증가를 유발합니다. fHb에 의한 탈산소 반응 및 내피 NO 합성효소의 억제는 혈관 NO 고갈을 유발하여 내피 기능 장애 및 혈관 수축을 초래합니다. NO를 흡입하면 혈장 Oxy-Hb가 Met-Hb로 산화되어 용혈과 관련하여 혈장 NO 소거가 감소할 수 있습니다. 이전 연구에서 iNO는 용혈이 있는 경우 혈장 NO 소비를 낮추는 데 유망한 이점을 보여주었습니다. CPB 회로에 NO를 보충하면 NO 소비를 줄여 수술 후 전신 및 폐혈관 저항을 낮춰 심실-동맥 결합, 심박출량 및 장기 관류를 개선할 수 있습니다. 또한, CPB는 허혈성 재관류 손상으로 인해 전신 염증을 유발할 수 있으며, 이는 심근 기능 장애에 기여하고 내인성 NO 생성을 더욱 감소시킬 수 있습니다. 이 환경에서 흡입된 NO는 면역 조절을 발휘하고 심근 기능 장애를 제한할 수 있습니다. 폐 허혈, PVR에 대한 폐 혈관 활성 영향, 내피 기능 장애 및 NO 경로에 대한 심폐 우회술의 유해한 영향을 포함한 심장 수술의 여러 측면에서 NO의 보충 전달에 의한 치료는 논리적인 것으로 보입니다. iNO는 또한 심장 출력을 증가시키고 RV 실패 위험을 줄이기 위한 목적으로 우심실의 후부하를 줄이기 위해 심장 이식 후를 포함하여 심장 수술 후에도 사용되었습니다.

CPB 회로에 기체 NO를 추가하면 심근 보호가 발생하고 기계적 환기 시간이 단축된다는 것을 보여주는 두 가지 연구가 발표되었으며, 이 효과는 NO의 항염증 특성 때문일 수 있다고 가정했습니다. 최근 ST 상승 심근경색(STEMI) 환자 250명을 대상으로 NO 흡입에 대한 다기관, 이중 맹검, 무작위 대조 시험. 심장 카테터 삽입 후 이 환자들에게 80ppm에서 4시간 동안 NO를 흡입하는 것은 안전했으며, NO를 투여받은 환자에서 4개월(P=0.10)과 1년(P=0.06)에 부작용 비율이 감소하는 경향이 있었습니다. . 심장 수술을 받는 환자의 흡입된 NO에 대한 심박출량의 개선은 일련의 연구에서 입증되었지만, 기존 증거는 임상 결과에 대한 이러한 제제의 이점을 뒷받침하는 장기 이환율 또는 사망률 데이터를 제공하지 못했습니다. 이용 가능한 임상 증거를 바탕으로 현장에서는 약한 임상 실습 지침만 있고 일상적이고 보다 전문적인 심장 수술에서 iNO를 사용하는 것에 대한 유럽 전문가 의견만 있습니다. 고위험 심장 수술 환자의 생명을 위협하는 합병증에 맞서 싸우기 위한 효과적인 무기로서 iNO 투여를 확인하기 위해서는 대규모 다기관 무작위 대조 연구가 필요합니다.

심장 수술을 받는 환자의 흡입된 NO에 대한 심박출량의 개선은 일련의 연구에서 입증되었지만, 기존 증거는 임상 결과에 대한 이러한 제제의 이점을 뒷받침하는 장기 이환율 또는 사망률 데이터를 제공하지 못했습니다. 최근의 증거에서는 생물학적 이점, 혈역학적으로 중요한 생리학적 이점이 계속해서 입증되었으며 기계적 환기 기간 감소 및 중환자실 입원과 같은 의미 있는 임상 결과가 입증되기 시작했습니다. 몇몇 개별 보고서에서는 흡입된 NO 투여가 심장 수술 중 심폐 바이패스에서 분리하는 능력을 향상시키고 수축 수축 또는 혈관수축제 지원의 필요성을 감소시키며 수술 후 기계적 환기 기간을 단축하고 중환자실(ICU)을 감소시키는 것으로 나타났습니다. 체류 기간. 성인 심장 수술에 대한 18건의 RCT에 대한 체계적 검토의 하위 분석에서 iNO가 판막 수술을 받는 환자의 ICU 체류 시간을 약간 감소시키는 것으로 나타났습니다. 그러나 이러한 관찰된 이점은 다른 연구에서는 재현되지 않았습니다.

심장 수술 중 흡입된 NO를 이용한 폐고혈압 치료가 임상적으로 중요한 환자 결과(예: 사망률, ICU 체류 기간 및 입원 기간)를 변경하는지 여부는 알려져 있지 않습니다. NO가 주요 임상 결과에 최소한의 영향을 미치거나 전혀 영향을 미치지 않는다는 최근의 체계적인 검토. 434명의 환자를 포함한 10개 연구에 대한 최근의 체계적 검토 및 메타 분석에서 저자는 흡입된 NO가 정맥 투여된 약물과 비교할 때 우심실 성능을 향상시키는 것으로 결론지었습니다. 그러나 iNO는 사망률 감소 측면에서 위약보다 우수하지 않았으며 심폐 우회술을 통해 심장 수술을 받는 성인 환자의 입원 기간에 영향을 미치지 않았습니다. 우수한 안전성 프로필과 결합된 NO의 치료 잠재력은 심장 수술 환자, 심장 이식 환자, 폐 이식 환자 및 이식 가능한 기계적 순환계 환자의 장기 결과 또는 생존 개선을 입증하는 결정적인 증거가 부족함에도 불구하고 그 사용을 정당화합니다. 지원 장치. 거의 30년의 사용 역사에도 불구하고 심장 수술에서 NO 사용에 대한 설득력 있는 증거 기반과 명확한 권장 사항은 아직 없습니다. 일상적인 적응증에 대해서도 복용량, 치료 기간 또는 환자 결과에 미치는 영향에 관해 합의에 도달하기에는 근거가 충분하지 않습니다.

이용 가능한 임상 증거를 바탕으로 현장에서는 약한 임상 실습 지침만 있고 일상적이고 보다 전문적인 심장 수술에서 iNO를 사용하는 것에 대한 유럽 전문가 의견만 있습니다. 고위험 심장 수술 환자의 생명을 위협하는 합병증에 맞서 싸우기 위한 효과적인 무기로서 iNO 투여를 확인하기 위해서는 대규모 다기관 무작위 대조 연구가 필요합니다.

합병증 중에서 급성 신장 손상(AKI)은 심장 수술과 관련된 가장 흔한 장기 부전입니다. 역학 데이터에 따르면 심장 수술과 관련된 AKI는 CPB가 필요한 심장 수술 후 약 30-70%의 사례에서 발생할 수 있으며 환자의 최대 20%는 수술 후 신장 대체 요법이 필요합니다. AKI의 발생은 장기간 집중 치료 및 단계적 입원, 수술 전후 치료 비용 증가, 그리고 가장 중요하게는 수술 후 이환율 및 사망률 증가와 관련이 있습니다. 장기간의 CPB는 탈산소 반응을 통해 NO를 제거하는 높은 수준의 순환 혈장 헤모글로빈으로 용혈을 유발하여 내인성 NO를 고갈시키고 혈관 수축, 근위 신세뇨관 손상 및 AKI를 유발합니다.

이전에 우리 연구 그룹은 장기간의 CPB 과정 동안 80ppm NO를 투여하면 혈장 Hb를 Met-Hb로 전환하고 신장 내 산화 반응과 NO 청소를 방지하여 신장 기능을 보존할 것이라는 가설을 세웠습니다. 그런 다음 우리는 장기간의 심폐소생술(CPB)이 필요한 선택적인 다중 판막 교체 수술을 받은 정상적인 신장 기능을 가진 환자 244명을 대상으로 단일 센터, 전향적, 무작위, 이중 맹검 대조 시험을 실시했습니다. 80ppm으로 흡입된 NO는 CPB가 시작될 때 산소 공급기를 통해 전달되었으며 이후 최대 24시간 동안 기계식 인공호흡기를 통해 전달되었습니다. NO로 치료받은 환자의 AKI 발생률은 64%에서 50%로 감소했습니다(P=0.014). NO의 유익한 영향은 AKI 발병률의 상대 위험 22% 감소와 관련이 있으며, 이는 만성 신장 기능 손상의 상대 위험 42% 감소로 해석됩니다. 어떠한 치료도 하지 않으면 3기 만성 신장 질환(추정 사구체 여과율, eGFR < 60 ml/min/1.73)으로 전환되는 환자 수가 줄어듭니다. m2, 18% 대 31%). 주요 신장 이상반응(MAKE) 지수는 기준선 대비 25% eGFR 손실, 지속적인 신대체요법이 필요한 말기 신장 질환, 30일, 90일, 1년 후 사망률의 복합 결과로 정의됩니다. NO 처리군에서는 절반 이상 감소했습니다. 장기간의 CPB가 필요한 중국 환자들 사이에서 80ppm NO 노출은 AKI 발병률을 감소시켰을 뿐만 아니라 90일 및 1년에 3단계 CKD로의 전환을 더욱 감소시켰습니다. 그러나 표본 크기가 작기 때문에 NO 그룹에서는 사망률이 감소하는 경향만 관찰되었습니다. Furthur, 현재 러시아 재판의 주요 PI인 Kamenshchikov N.O et al. CPB 하에 수술을 받은 심장 수술 환자의 수술 전후 기간 동안 손상 지표를 줄이고 신장 기능 상태를 개선함으로써 산화질소의 신장 보호 효과를 보여주었습니다. 저자들은 전염증성 및 항염증성 매개체의 농도, 혈장 유리 헤모글로빈(fHb) 수준, 혈역학적 매개변수를 평가했는데, 이는 그룹 간에 크게 다르지 않았습니다. 흡입된 공기-가스 혼합물이나 혈청 메트헤모글로빈(MetHb) 농도에서 NO2의 임상적으로 유의한 증가는 없었습니다.

현재까지 심장 수술 결과에 대한 산화질소의 영향에 대한 메타 분석 데이터는 여전히 모순적입니다. 따라서, 흡입된 산화질소의 수술 전후 전달은 심장 수술을 받는 폐고혈압 환자에게 전혀 또는 최소한의 이익을 가져오는 것으로 나타났습니다. 또 다른 메타 분석에서는 심폐 우회술을 받는 환자의 신장 기능에 대한 NO의 영향을 조사하기 위해 5개의 연구와 579명의 환자가 등록되었습니다. NO는 CPB 시작부터 시작할 때 AKI 위험 감소와 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 이는 NO의 이점이 CPB로 인한 손상이 발생하기 전에 NO를 투여한 경우에만 발휘될 수 있음을 나타냅니다. 이러한 체계적인 검토의 한계는 iNO가 사망률에 미치는 영향이 명시되지 않았다는 것입니다. 현재까지 가장 최근의 메타 분석에 따르면 심폐 우회술 중 흡입된 산화질소를 사용하면 중환자실 입원 기간이 단축되고, 어린이의 경우 기계적 환기 기간이 단축되는 것으로 나타났습니다. 따라서 CPB 하에서 심장 수술의 임상 결과에 대한 NO의 영향을 확인하고 NO 투여의 복용량, 시기 및 기간을 추가로 결정하려면 대규모 무작위 연구가 필요합니다. 27개 연구를 포함하여 우리 연구 그룹이 실시한 최근 ​​업데이트된 메타 분석에서 통합 결과에 따르면 iNO가 기계적 환기 기간을 단축했으며 ICU 입원 기간, 입원 기간, 심장 수술을 받는 환자의 사망률에서 유의미한 이점이 발견되지 않은 것으로 나타났습니다. . 이는 가장 많이 포함된 연구의 작은 표본 크기와 iNO 투여 시기, 복용량 및 기간의 이질성 때문일 수 있습니다.

예비 데이터는 흡입된 NO가 CPB 하의 심장 수술에서 장기 손상의 바이오마커와 장기 기능 장애의 임상 징후를 줄이는 데 미치는 영향을 뒷받침합니다. 잠재적으로 NO는 심장 수술의 임상 결과를 향상시킬 수 있습니다. 그러나 수술 전후 NO 치료에 대한 최적의 치료법은 알려져 있지 않습니다. 본 연구에서는 이전 연구에서 나타난 바와 같이 기계적 환기 중 최대 40ppm, CPB 중 최대 80ppm의 NO 농도 투여량을 장기 보호 효과를 극대화하는 최적으로 선택했으며 동시에 이러한 투여량은 안전한 것으로 간주됩니다. 현재 메타 분석 결과는 iNO 매개 보호 전략이 주요 합병증을 줄일 수 있음을 나타냅니다. 우리는 수술 중, CPB 중, 그리고 ICU의 수술 후 초기에 임상 실습에서 허용되는 농도로 흡입된 NO를 사용하면 주요 장기 부전을 예방하고 집중적인 교체/유지 요법의 필요성을 줄일 수 있다고 가정합니다. 본 연구의 결과는 우리의 가설이 확인된다면 심장수술의 결과 개선, 수술 후 합병증 치료를 위한 재정적 부담 감소 및 물류 문제 감소, 환자의 후속 의료 시스템 재활 등 사회에 이익을 가져올 수 있을 뿐만 아니라 환자와 그 가족의 정서적, 재정적 부담이기 때문입니다. 이 가설을 테스트하기 위해 우리는 이 다기관 RCT를 설계했습니다.

이 다기관, 무작위(1:1) 제어 병렬 암 우월성 시험에서 우리는 CPB 시작부터 NO 가스 투여가 ICU 입원 후 6시간 또는 발관 중 먼저 도래하는 시점까지 지속된다는 가설을 세웠습니다. 집중적인 생명 유지에 대한 필요성을 줄여 주요 부작용 발생률을 줄이고 수술 후 예후를 향상시킵니다. 이 연구는 심장 수술 중 및 수술 후에 NO를 투여하면 수술 후 30일에 사전 지정된 복합 결과가 감소하는지 여부를 확인하기 위해 고안되었습니다.