Oxid dusnatý pro sníženou intenzivní podporu v kardiochirurgii s kardiopulmonálním bypassem (NORISC)

Kardiochirurgie je zákrok, který se běžně provádí po celém světě a často vyžaduje použití kardiopulmonálního bypassu (CPB) k provedení operace na nebijícím srdci. Bylo oznámeno, že celkový objem všech kardiochirurgických výkonů v roce 2019 byl 301 077 v USA7 a 263 292 v Číně v roce 2022.

Nemoci kardiovaskulárního systému suverénně zaujímají první místo mezi příčinami invalidity a úmrtnosti ve vyspělých zemích. V posledních letech se mnoho klinických lékařů, vědců a inženýrů zapojilo do úsilí vyvinout bezpečnější postupy, nové biomateriály, srdeční náhražky, systémy podpory života a bezpečnější metody kontroly srdečních arytmií a zlepšení remodelace komor po poranění. Pokrok v medicíně za poslední desetiletí se jasně projevuje v prudkém rozvoji kardiovaskulární chirurgie. Navzdory tomuto technologickému pokroku zůstává kardiochirurgie vysoce rizikovou operací.

Kardiochirurgické operace provází řada komplikací. Peroperační mortalita v běžné populaci kardiochirurgických pacientů se pohybuje od 2 do 10 % v závislosti na typu operace, závažnosti dysfunkce levé komory a přítomnosti doprovodných onemocnění. Tento vzorec platí i pro rutinní intervence s relativně nízkým rizikem orgánové dysfunkce a u určitých typů operací (kombinované intervence, rekonstrukční intervence na vzestupné aortě a oblouku aorty, multichlopňové operace srdce) se může výskyt těžké orgánové dysfunkce zvýšit až 70 % s nutností podpůrné terapie v 16 % případů. Zásadní zdůvodnění, vývoj a implementace technologií perioperační ochrany orgánů do klinické praxe zachrání životy až 20 tisícům lidí ročně a ušetří až 1 miliardu amerických dolarů pro systém zdravotní péče.

Pokračuje hledání optimální strategie adjuvantní ochrany orgánů. Je mimořádně slibné identifikovat potenciální farmakologická činidla, která jsou přímými spouštěči nebo mediátory implementace organoprotektivního fenotypu během kardiochirurgie. Mezi pooperačními komplikacemi patří akutní poškození ledvin a selhání ledvin, prodloužená ventilace, infarkt myokardu a cévní mozková příhoda, stejně jako kognitivní dysfunkce, významnou příčinou úmrtnosti u pacientů podstupujících a po kardiochirurgickém výkonu.

Inhalovaný oxid dusnatý (NO) je selektivní plicní vazodilatátor schválený americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) v roce 1999 pro léčbu perzistující plicní hypertenze novorozenců (PPHN). Inhalační NO se ve velké míře používá v Evropě od roku 1992 a status drogy získal ve Francii v roce 2001 a v Belgii v roce 2008. Evropská registrace (MA) definovala 2 označené indikace: PPHN a léčbu PH související s kardiochirurgií. Nejčastějším scénářem pro zahájení terapie iNO v běžné kardiochirurgii je selhání pooperační dysfunkce pravé komory v podmínkách zvýšené plicní vaskulární rezistence, která souvisí s plicní hypoperfuzí nebo aktivací systémové zánětlivé odpovědi. Kardiochirurgické výkony s prodlouženou CPB jsou spojeny s progresivně vysokou úrovní hemolýzy, která způsobuje uvolnění volného hemoglobinu (fHb) a zvýšení asymetrického dimethylargininu jako inhibitoru NO. Deoxygenační reakce s fHb a inhibice endoteliální NO syntetázy způsobují vaskulární vyčerpání NO vedoucí k endoteliální dysfunkci a vazokonstrikci. Vdechování NO může oxidovat plazmatický Oxy-Hb na Met-Hb, čímž se snižuje vychytávání plazmatického NO v kontextu hemolýzy. V předchozí studii iNO prokázal slibné výhody při snižování spotřeby NO v plazmě v přítomnosti hemolýzy. Doplnění NO do okruhu CPB by mohlo snížit spotřebu NO, případně snížit pooperační systémovou a plicní vaskulární rezistenci, a tak zlepšit ventrikulo-arteriální spojení, srdeční výdej a perfuzi orgánů. Kromě toho by CPB mohla vyvolat systémový zánět v důsledku ischemicko-reperfuzního poškození, což by mohlo přispět k dysfunkci myokardu a dále snížit endogenní produkci NO. V tomto nastavení by inhalovaný NO mohl vyvolat imunitní modulaci a omezit dysfunkci myokardu. Protože mnoho aspektů kardiochirurgie včetně plicní ischemie, škodlivých účinků kardiopulmonálního bypassu na plicní vazoaktivní dopady na PVR, endoteliální dysfunkci a dráhy NO, léčba doplňkovým podáváním NO se zdá logická. iNO se také používá po kardiochirurgických operacích, včetně po transplantaci srdce ke snížení afterloadu na pravou komoru s cílem zvýšit srdeční výdej a snížit riziko selhání pravé komory.

Byly zveřejněny dvě studie, které ukazují, že přidání plynného NO do okruhu CPB vedlo k ochraně myokardu, zkrácení délky mechanické ventilace a předpokládaly, že tento účinek může být způsoben protizánětlivými vlastnostmi NO. multicentrická, dvojitě zaslepená, randomizovaná kontrolovaná studie inhalace NO u 250 pacientů s infarktem myokardu s elevací ST (STEMI). Inhalace NO při 80 ppm po dobu 4 hodin u těchto pacientů po srdeční katetrizaci byla bezpečná a u pacientů, kteří dostávali NO, byla tendence ke snížení výskytu nežádoucích účinků po 4 měsících (P=0,10) a 1 roce (P=0,06). . Zlepšení srdečního výdeje v reakci na inhalační NO u pacientů podstupujících kardiochirurgický výkon bylo prokázáno v sérii studií, existující důkazy neposkytují dlouhodobé údaje o morbiditě nebo mortalitě, které by podpořily přínos těchto látek na klinické výsledky. Na základě dostupných klinických důkazů existují pouze slabá doporučení pro klinickou praxi v této oblasti a pouze evropský odborný názor pro použití iNO ​​v rutinní a specializovanější kardiochirurgii. Je potřeba velké multicentrické randomizované kontrolované studie, která by potvrdila podávání iNO ​​jako účinné zbraně v boji proti život ohrožujícím komplikacím u vysoce rizikových kardiochirurgických pacientů.

Zlepšení srdečního výdeje v reakci na inhalační NO u pacientů podstupujících kardiochirurgický výkon bylo prokázáno v sérii studií, existující důkazy neposkytují dlouhodobé údaje o morbiditě nebo mortalitě, které by podpořily přínos těchto látek na klinické výsledky. Nedávné důkazy nadále prokazovaly biologické přínosy, hemodynamicky významný fyziologický přínos a začaly prokazovat některé významné klinické výsledky, jako je zkrácení doby trvání mechanické ventilace a pobyt na jednotce intenzivní péče. Několik ojedinělých zpráv také naznačovalo, že podávání inhalačního NO zlepšilo schopnost oddělit se od kardiopulmonálního bypassu během srdečních operací, snížilo potřebu inotropní nebo vazopresorické podpory, zkrátilo dobu pooperační mechanické ventilace a snížilo jednotku intenzivní péče (JIP). délka pobytu. V dílčí analýze systémového přehledu 18 RCT kardiochirurgických operací dospělých bylo prokázáno, že iNO vedl k malému snížení doby pobytu na JIP u pacientů podstupujících operaci chlopně. Tyto pozorované přínosy však nebyly reprodukovány v jiných studiích.

Není známo, zda léčba plicní hypertenze pomocí inhalačního NO během kardiochirurgické operace mění klinicky důležité výsledky pacientů (tj. mortalitu a délku pobytu na JIP a hospitalizaci). Nedávný systémový přehled, že NO má minimální nebo nulový účinek na hlavní klinické výsledky. V nedávném systémovém přehledu a metaanalýze 10 studií zahrnujících 434 pacientů autoři dospěli k závěru, že inhalovaný NO zlepšil výkon pravé komory ve srovnání s intravenózně podávanými látkami. INO však nebyly lepší než placebo z hlediska snížení mortality a neměly žádný vliv na délku hospitalizace u dospělých pacientů podstupujících kardiochirurgický výkon s kardiopulmonálním bypassem. Terapeutický potenciál NO v kombinaci s dobrým bezpečnostním profilem ospravedlňuje jeho použití, navzdory nedostatku definitivních důkazů prokazujících zlepšené dlouhodobé výsledky nebo přežití u pacientů po kardiochirurgické operaci, u pacientů po transplantaci srdce, u pacientů po transplantaci plic au pacientů s implantabilním mechanickým oběhovým systémem. podpůrná zařízení. Navzdory téměř 30leté historii používání stále neexistuje přesvědčivá důkazní základna a jasná doporučení pro použití NO v kardiochirurgii. Neexistují dostatečné důkazy pro dosažení konsenzu ohledně dávkování, délky léčby nebo účinku na výsledky pacienta, a to i pro rutinní indikace.

Na základě dostupných klinických důkazů existují pouze slabá doporučení pro klinickou praxi v této oblasti a pouze evropský odborný názor pro použití iNO ​​v rutinní a specializovanější kardiochirurgii. Je potřeba velké multicentrické randomizované kontrolované studie, která by potvrdila podávání iNO ​​jako účinné zbraně v boji proti život ohrožujícím komplikacím u vysoce rizikových kardiochirurgických pacientů.

Z komplikací je akutní poškození ledvin (AKI) jediným nejčastějším orgánovým selháním spojeným se srdeční operací. Epidemiologická data uvádějí, že AKI spojená s kardiochirurgickým výkonem se může objevit v asi 30-70 % případů po kardiochirurgickém výkonu vyžadujícím CPB a až 20 % pacientů potřebuje pooperační renální substituční terapii. Výskyt AKI je spojen s prodlouženou intenzivní péčí a hospitalizací na oddělení, zvýšenými peroperačními náklady na péči a nejvýrazněji vyšší pooperační morbiditou a mortalitou. Prodloužená CPB způsobuje hemolýzu s vysokými hladinami cirkulujícího plazmatického hemoglobinu, který vychytává NO prostřednictvím deoxygenační reakce, vyčerpává endogenní NO a způsobuje vazokonstrikci, poškození proximálních renálních tubulů a AKI.

Dříve naše výzkumná skupina předpokládala, že podávání 80 ppm NO během prodlouženého procesu CPB a poté zachová funkci ledvin přeměnou plazmatického Hb na Met-Hb a zabráněním intrarenálním oxidativním reakcím a vychytávání NO. Poté jsme provedli jednocentrovou prospektivní, randomizovanou, dvojitě zaslepenou kontrolovanou studii zahrnující 244 pacientů s normální funkcí ledvin, kteří podstoupili elektivní operaci náhrady více chlopní, která vyžadovala prodlouženou CPB. Inhalovaný NO v 80 ppm byl dodáván na začátku CPB přes oxygenátor a následně přes mechanický ventilátor po dobu až 24 hodin. Výskyt AKI u pacientů léčených NO se snížil z 64 % na 50 % (P=0,014). Příznivý dopad NO byl spojen s 22% snížením relativního rizika výskytu AKI, což se promítlo do 42% relativního snížení chronického poškození renálních funkcí. Léčba NO vedla k tomu, že méně pacientů přešlo do stadia 3 chronického onemocnění ledvin (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace, eGFR < 60 ml/min/1,73 m2, 18 % oproti 31 %). Index major Adverse Kidney Event (MAKE) definovaný jako složený výsledek ztráty 25 % eGFR oproti výchozí hodnotě, konečného stádia renálního onemocnění vyžadujícího kontinuální renální substituční terapii a mortality po 30 dnech, 90 dnech a 1 roce byl více než poloviční ve skupině léčené NO. U těchto čínských pacientů vyžadujících prodlouženou CPB expozice 80 ppm NO nejen snížila výskyt AKI a dále snížila přechod do stadia 3 CKD po 90 dnech a 1 roce. Vzhledem k malé velikosti vzorku byl však pozorován pouze trend poklesu mortality ve skupině NO. Furthur, vedoucí PI současného soudu s Ruskem, Kamenshchikov N.O a kol. prokázali nefroprotektivní účinek oxidu dusnatého snížením markerů poškození a zlepšením funkčního stavu ledvin v perioperačním období u kardiochirurgických pacientů operovaných CPB. Autoři hodnotili koncentraci prozánětlivých a protizánětlivých mediátorů, hladinu volného hemoglobinu v plazmě (fHb) a hemodynamické parametry, které se mezi skupinami významně nelišily. Nebylo pozorováno žádné klinicky významné zvýšení NO2 ve vdechované směsi vzduch-plyn nebo v koncentracích methemoglobinu (MetHb) v séru.

Údaje z metaanalýz o vlivu oxidu dusnatého na výsledky v kardiochirurgii jsou dosud rozporuplné. Bylo tedy prokázáno, že perioperační podávání inhalovaného oxidu dusnatého nevedlo k žádnému nebo minimálnímu přínosu u pacientů s plicní hypertenzí podstupujících srdeční operaci. V jiné metaanalýze bylo zařazeno 5 studií a 579 pacientů, aby se prozkoumal účinek NO na renální funkce u pacientů podstupujících kardiopulmonální bypass. Ukázalo se, že NO bylo spojeno se sníženým rizikem AKI, když se začalo od začátku CPB, což naznačuje, že přínosy NO lze uplatnit pouze tehdy, když byl NO podán dříve, než došlo ke škodě způsobené CPB. Limitací tohoto systémového přehledu je, že nebyl uveden vliv iNO na mortalitu. Dosavadní nejnovější metaanalýza ukázala, že použití inhalačního oxidu dusnatého během kardiopulmonálního bypassu zkracuje dobu pobytu na jednotce intenzivní péče a u dětí zkracuje dobu trvání mechanické ventilace. Jsou tedy nutné velké randomizované studie, aby se zjistil účinek NO na klinické výsledky v kardiochirurgii pod CPB a dále se určilo dávkování, načasování a trvání podávání NO. Nedávná aktualizovaná metaanalýza, kterou provedla naše výzkumná skupina s 27 zahrnutými studiemi, společný výsledek ukázal, že iNO zkracuje dobu trvání mechanické ventilace, nebyly zjištěny žádné významné výhody při pobytu na JIP, pobytu v nemocnici a úmrtnosti u pacientů podstupujících srdeční operaci. . To lze přičíst malé velikosti vzorku nejvíce zahrnutých studií a heterogenitě v načasování, dávkování a délce podávání iNO.

Předběžná data podporují účinek inhalovaného NO na snížení biomarkerů orgánového poškození a klinických příznaků orgánové dysfunkce v kardiochirurgii při CPB. NO může potenciálně zlepšit klinické výsledky v kardiochirurgii. Optimální terapeutický režim pro perioperační terapii NO však není znám. Pro tuto studii jsme zvolili dávky koncentrace NO do 40 ppm během mechanické ventilace a 80 ppm během CPB jako optimální pro maximalizaci orgánově protektivních účinků, jak bylo ukázáno v předchozích studiích, a zároveň jsou takové dávky považovány za bezpečné. Výsledky současných metaanalýz ukazují, že strategie ochrany zprostředkované iNO může snížit závažné komplikace. Předpokládáme, že použití inhalačního NO během operace, během CPB a také v časném pooperačním období na JIP v koncentracích přijatelných v klinické praxi může zabránit závažnému orgánovému selhání a snížit potřebu intenzivní substituční/udržovací terapie. Výsledky této studie, pokud se potvrdí naše hypotéza, mohou přinést společnosti přínos v podobě zlepšení výsledků kardiochirurgie, snížení finanční zátěže a logistických výzev při léčbě pooperačních komplikací a následné rehabilitaci pacientů pro zdravotnický systém. jako emocionální a finanční zátěž pacientů a jejich rodin. K ověření této hypotézy jsme navrhli tento multicentrický RCT.

V této multicentrické, randomizované (1:1) kontrolované studii superiority s paralelními rameny jsme předpokládali, že podávání plynu NO počínaje zahájením CPB trvalo do 6 hodin po přijetí na JIP nebo do extubace, podle toho, co nastane dříve. sníží výskyt závažných nežádoucích příhod se sníženou potřebou intenzivní podpory života, a tak zlepší pooperační prognózu. Tato studie byla navržena tak, aby určila, zda NO podávaný během a po operaci srdce snižuje předem specifikované složené výsledky 30 dní po operaci.