Kväveoxid för minskat intensivt stöd vid hjärtkirurgi med kardiopulmonell bypass (NORISC)

Hjärtkirurgi är en procedur som vanligtvis utförs över hela världen och kräver ofta användning av en kardiopulmonell bypass-maskin (CPB) för att utföra operation på ett icke-slående hjärta. Det rapporterades att den totala volymen av alla hjärtkirurgiska ingrepp under 2019 var 301 077 i US7 respektive 263 292 i Kina 2022.

Sjukdomar i det kardiovaskulära systemet upptar självsäkert förstaplatsen bland orsakerna till funktionshinder och dödlighet i utvecklade länder. Under de senaste åren har många läkare, forskare och ingenjörer varit involverade i ansträngningar för att utveckla säkrare procedurer, nya biomaterial, hjärtersättningar, livsuppehållande system och säkrare metoder för att kontrollera hjärtarytmier och förbättra kammarombyggnad efter skada. Framsteg inom medicin under de senaste decennierna manifesteras tydligt i den snabba utvecklingen av kardiovaskulär kirurgi. Trots dessa tekniska framsteg är hjärtkirurgi fortfarande en högriskoperation.

Hjärtkirurgi åtföljs av ett antal komplikationer. Den perioperativa dödligheten i den allmänna populationen av hjärtkirurgipatienter varierar från 2 till 10 % beroende på typ av operation, svårighetsgraden av vänsterkammardysfunktion och förekomsten av samtidiga sjukdomar. Detta mönster gäller även för rutiningrepp med relativt låg risk för organdysfunktion, och med vissa typer av operationer (kombinerade ingrepp, rekonstruktiva ingrepp på den uppåtgående aortan och aortabågen, multiventilhjärtkirurgi) kan incidensen av allvarlig organdysfunktion öka till 70 % med behov av stödbehandling i 16 % av fallen. Grundläggande logik, utveckling och implementering av perioperativa organskyddsteknologier i klinisk praxis kommer att rädda livet på upp till 20 tusen människor per år och spara upp till 1 miljard US-dollar för sjukvården.

Jakten på en optimal strategi för adjuvant organskydd fortsätter. Det är extremt lovande att identifiera potentiella farmakologiska medel som är direkta utlösare eller mediatorer av implementeringen av den organoskyddande fenotypen under hjärtkirurgi. Bland postoperativa komplikationer är akut njurskada och njursvikt, långvarig ventilation, hjärtinfarkt och stroke samt kognitiv dysfunktion betydande orsaker till dödlighet hos patienter som genomgår och efter hjärtkirurgi.

Inhalerad kväveoxid (NO) är en selektiv pulmonell vasodilator godkänd av U.S. Food and Drug Administration (FDA) 1999 för behandling av ihållande pulmonell hypertension hos nyfödda (PPHN). Inhalerad NO har till stor del använts i Europa sedan 1992 och fick status som narkotika i Frankrike 2001 och i Belgien 2008. De europeiska marknadsgodkännandena (MA) definierade 2 märkta indikationer: PPHN och behandling av PH relaterad till hjärtkirurgi. Det vanligaste scenariot för påbörjande av iNO-terapi vid runda hjärtkirurgi är postoperativ högerkammardysfunktion av misslyckande i inställningen av ökat pulmonellt vaskulärt motstånd, vilket är relaterat till pulmonell hypoperfusion eller aktivering av systemiskt inflammatoriskt svar. Hjärtprocedurer med förlängd CPB är associerade med progressivt hög hemolysnivå, vilket orsakar frisättning av fritt hemoglobin (fHb) och ökning av NO-hämmaren asymmetrisk dimetylarginin. Deoxygeneringsreaktionen med fHb och hämningen av endotelial NO-syntetas orsakar vaskulär NO-utarmning som leder till endotelial dysfunktion och vasokonstriktion. Inandning av NO kan oxidera plasma Oxy-Hb till Met-Hb, och därigenom minska plasma NO-rening i samband med hemolys. I en tidigare studie visade iNO lovande fördelar med att sänka plasma NO-förbrukningen i närvaro av hemolys. Att komplettera NO i CPB-kretsen kan minska NO-konsumtionen, eventuellt sänka postoperativt systemiskt och pulmonellt vaskulärt motstånd, och därmed förbättra ventrikulo-arteriell koppling, hjärtminutvolym och organperfusion. Dessutom kan CPB inducera systemisk inflammation på grund av ischemisk reperfusionsskada, vilket kan bidra till myokarddysfunktion och ytterligare minska endogen NO-produktion. I den här inställningen kan inhalerad NO utöva immunmodulering och begränsa myokarddysfunktion. Liksom många aspekter av hjärtkirurgi inklusive lungischemi, de skadliga effekterna av kardiopulmonell bypass på pulmonell vasoaktiv påverkan på PVR, endotelial dysfunktion och NO-vägar, verkar behandling genom kompletterande tillförsel av NO logisk. iNO har också använts efter hjärtkirurgi, inklusive efter hjärttransplantation för att minska efterbelastningen på höger kammare med målet att öka hjärtminutvolymen och minska risken för RV-fel.

Två studier har publicerats som visar att tillsatsen av gasformig NO i CPB-kretsen resulterade i myokardiellt skydd, en minskning av längden på mekanisk ventilation och postulerade att denna effekt kan bero på de antiinflammatoriska egenskaperna hos NO. multicenter, dubbelblind, randomiserad kontrollerad studie av inhalation av NO hos 250 patienter med ST-förhöjd hjärtinfarkt (STEMI). Inandning av NO vid 80 ppm under 4 timmar hos dessa patienter efter hjärtkateterisering var säker, och det fanns en tendens till minskad frekvens av biverkningar efter 4 månader (P=0,10) och 1 år (P=0,06) hos patienter som fick NO . Förbättringen av hjärtminutvolymen som svar på inhalerad NO hos patienter som genomgår hjärtkirurgi har visats i serier av studier, den befintliga evidensen ger inte långtidsdata om sjuklighet eller dödlighet för att stödja fördelarna med dessa medel på kliniska resultat. Baserat på tillgänglig klinisk evidens finns det endast svaga riktlinjer för klinisk praxis på området och endast europeiska expertutlåtanden för användning av iNO vid rutinmässig och mer specialiserad hjärtkirurgi. Det finns behov av en stor randomiserad kontrollerad multicenterstudie för att bekräfta administreringen av iNO som ett effektivt vapen för kampen mot livshotande komplikationer hos högriskpatienter med hjärtkirurgi.

Förbättringen av hjärtminutvolymen som svar på inhalerad NO hos patienter som genomgår hjärtkirurgi har visats i serier av studier, den befintliga evidensen ger inte långtidsdata om sjuklighet eller dödlighet för att stödja fördelarna med dessa medel på kliniska resultat. Nya bevis fortsatte att visa biologiska fördelar, hemodynamiskt viktiga fysiologiska fördelar och har börjat visa några meningsfulla kliniska resultat som minskning av varaktigheten av mekanisk ventilation och vistelse på intensivvårdsavdelningen. Några enstaka rapporter har också föreslagit att administrering av inhalerad NO förbättrade förmågan att separera från kardiopulmonell bypass under hjärtoperationer, minskade behovet av inotropt eller vasopressorstöd, minskade varaktigheten av postoperativ mekanisk ventilation och minskade intensivvårdsavdelningen (ICU) vistelsens längd. Det visades att iNO ledde till en liten minskning av ICU-vistelsen hos patienter som genomgick ventilkirurgi i en delanalys av en systemisk genomgång av 18 RCT av hjärtkirurgi för vuxna. Dessa observerade fördelar har dock inte återgivits i andra studier.

Huruvida behandling av pulmonell hypertoni med inhalerad NO under hjärtkirurgi förändrar kliniskt viktiga patientresultat (dvs. dödlighet och längden på intensivvårdsvistelse och sjukhusvistelse) är okänt. Ny systemisk översikt att NO har minimal eller noll effekt på större kliniska resultat. I en nyligen genomförd systemisk översyn och metaanalys av 10 studier inklusive 434 patienter, drog författarna slutsatsen att inhalerad NO förbättrade högerkammarprestandan jämfört med intravenöst administrerade medel. iNO var dock inte överlägsen placebo när det gäller minskad dödlighet och hade ingen effekt på längden av sjukhusvistelse hos vuxna patienter som genomgick hjärtkirurgi med kardiopulmonell bypass. Den terapeutiska potentialen av NO, kombinerat med en bra säkerhetsprofil, motiverar dess användning, trots bristen på definitiva bevis som visar förbättrade långsiktiga resultat eller överlevnad bland hjärtkirurgiska patienter, hjärttransplanterade patienter, lungtransplanterade patienter och patienter med implanterbar mekanisk cirkulation stödenheter. Trots en nästan 30-årig historia av användning finns det fortfarande ingen övertygande evidensbas och tydliga rekommendationer för användning av NO vid hjärtkirurgi. Det finns inte tillräckligt med bevis för att nå konsensus om dosering, behandlingslängd eller effekt på patientresultat, även för rutinmässiga indikationer.

Baserat på tillgänglig klinisk evidens finns det endast svaga riktlinjer för klinisk praxis på området och endast europeiska expertutlåtanden för användning av iNO vid rutinmässig och mer specialiserad hjärtkirurgi. Det finns behov av en stor randomiserad kontrollerad multicenterstudie för att bekräfta administreringen av iNO som ett effektivt vapen för kampen mot livshotande komplikationer hos högriskpatienter med hjärtkirurgi.

Av komplikationerna är akut njurskada (AKI) den enskilt vanligaste organsvikten i samband med hjärtkirurgi. Epidemiologiska data rapporterar att AKI i samband med hjärtkirurgi kan uppstå i cirka 30-70 % av fallen efter hjärtkirurgi som kräver CPB och upp till 20 % av patienterna behöver postoperativ njurersättningsterapi. Förekomst av AKI är associerad med långvarig intensivvård och inläggning på avveckling av enheter, ökade perioperativa vårdkostnader, och viktigast av allt, en högre postoperativ morbiditet och mortalitet. Förlängd CPB orsakar hemolys med höga nivåer av cirkulerande plasmahemoglobin som tar bort NO via deoxygeneringsreaktionen, utarmar endogent NO och orsakar vasokonstriktion, proximal njurtubulär skada och AKI.

Tidigare antog vår forskargrupp att administrering av 80 ppm NO under den förlängda CPB-processen och därefter skulle bevara njurfunktionen genom att omvandla plasma-Hb till Met-Hb och förhindra intrarenala oxidativa reaktioner och NO-rening. Sedan genomförde vi en prospektiv, randomiserad, dubbelblind kontrollerad studie som involverade 244 patienter med normal njurfunktion som genomgick elektiv ersättningskirurgi för flera klaffar som krävde förlängd CPB. Inhalerad NO vid 80 ppm tillfördes vid början av CPB via oxygenatorn och därefter genom den mekaniska ventilatorn i upp till 24 timmar. Incidensen av AKI hos patienter behandlade med NO minskade från 64 % till 50 % (P=0,014). Den gynnsamma effekten av NO var associerad med en 22 % relativ riskminskning av AKI-incidensen, vilket översattes till en 42 % relativ minskning av kronisk njurfunktionsnedsättning. NO-behandling resulterade i att färre patienter övergick till stadium 3 kroniska njursjukdomar (uppskattad glomerulär filtrationshastighet, eGFR < 60 ml/min/1,73 m2, 18 % mot 31 %). MAKE-indexet (Major Adverse Kidney Event), definierat som ett sammansatt resultat av förlust av 25 % av eGFR från baslinjen, njursjukdom i slutstadiet som kräver kontinuerlig njurersättningsterapi och dödlighet, efter 30 dagar, 90 dagar och 1 år mer än halverades i NO-behandlingsgruppen. Bland dessa kinesiska patienter som kräver långvarig CPB, minskade 80 ppm NO-exponering inte bara AKI-incidensen och minskade ytterligare övergången till stadium 3 CKD efter 90 dagar och 1 år. Men på grund av den lilla urvalsstorleken observerades endast en trend av minskad dödlighet i NO-gruppen. Furthur, den ledande PI i nuvarande rättegång mot Ryssland, Kamenshchikov N.O et al. visade den nefroprotektiva effekten av kväveoxid, genom att minska markörer för skada och förbättra njurarnas funktionella status under den perioperativa perioden hos hjärtkirurgiska patienter opererade under CPB. Författarna bedömde koncentrationen av pro-inflammatoriska och antiinflammatoriska mediatorer, nivån av plasmafritt hemoglobin (fHb), samt hemodynamiska parametrar, som inte skilde sig signifikant mellan grupperna. Det fanns inga kliniskt signifikanta ökningar av NO2 i den inhalerade luft-gasblandningen eller serummethemoglobin (MetHb)-koncentrationer.

Hittills är data från metaanalyser om effekten av kväveoxid på resultat vid hjärtkirurgi fortfarande motsägelsefulla. Således visades det att perioperativ tillförsel av inhalerad kväveoxid resulterade i ingen eller minimal nytta hos patienter med pulmonell hypertoni som genomgick hjärtkirurgi. I en annan metaanalys inkluderades 5 studier och 579 patienter för att undersöka effekten av NO på njurfunktionen hos patienter som genomgick kardiopulmonell bypass. Det visade sig att NO var associerat med minskad risk för AKI när man startade från början av CPB, vilket indikerar att fördelarna med NO endast kan utövas när NO administrerades innan skadan orsakad av CPB inträffade. Begränsningen av dessa systemiska översikter är att effekten av iNO på dödligheten inte angavs. Den senaste metaanalysen hittills har visat att användning av inhalerad kväveoxid under kardiopulmonell bypass minskar vistelsetiden på intensivvårdsavdelningen, och för barn minskar det varaktigheten av mekanisk ventilation. Således krävs stora randomiserade studier för att fastställa effekten av NO på kliniska resultat vid hjärtkirurgi under CPB och ytterligare bestämma doseringen, tidpunkten och varaktigheten av NO-administrering. En nyligen uppdaterad metaanalys utförd av vår forskargrupp med 27 studier inkluderade, det sammanslagna resultatet visade att iNO minskade varaktigheten av mekanisk ventilation, inga signifikanta fördelar upptäcktes på intensivvårdsvistelsen, sjukhusvistelsen och dödligheten hos patienter som genomgick hjärtkirurgi. . Detta kan tillskrivas den lilla provstorleken av de mest inkluderade studierna och heterogenitet i timing, dosering och varaktighet av iNO-administrering.

Preliminära data stöder effekten av inhalerad NO på att minska biomarkörer för organskada och kliniska tecken på organdysfunktion vid hjärtkirurgi under CPB. Potentiellt kan NO förbättra kliniska resultat vid hjärtkirurgi. Den optimala terapeutiska regimen för perioperativ NO-terapi är dock okänd. För denna studie valde vi NO-koncentrationsdoser på upp till 40 ppm under mekanisk ventilation och 80 ppm under CPB som optimala för att maximera de organskyddande effekterna, vilket visats i tidigare studier, och samtidigt anses sådana doser vara säkra. Resultaten av aktuella metaanalyser indikerar att strategin med iNO-medierat skydd kan minska stora komplikationer. Vi antar att användningen av inhalerad NO under operation, under CPB och även i den tidiga postoperativa perioden på intensivvårdsavdelningen vid koncentrationer som är acceptabla i klinisk praxis kan förhindra större organsvikt och minska behovet av intensiv ersättnings-/underhållsterapi. Resultaten av denna studie, om vår hypotes bekräftas, kan ge fördelar för samhället som förbättrade resultat av hjärtkirurgi, minskning av den ekonomiska bördan och logistiska utmaningar för behandling av postoperativa komplikationer och efterföljande rehabilitering av patienter för sjukvården, liksom som den känslomässiga och ekonomiska bördan på patienter och deras familjer. För att testa denna hypotes har vi designat denna multicenter RCT.

I denna, multicenter, randomiserade (1:1) kontrollerade, parallellarmsöverlägsenhetsförsök, antog vi att administrering av NO-gas från början av CPB varade till 6 timmar efter intensivvårdsinläggning eller tills extubation, beroende på vad som kommer först, kommer att minska förekomsten av allvarliga biverkningar med minskat behov av intensivt livstöd, och för att förbättra postoperativ prognos. Denna studie utformades för att fastställa om NO administrerat under och efter hjärtkirurgi minskar fördefinierade sammansatta resultat 30 dagar efter operationen.