Stikstofmonoxide voor verminderde intensieve ondersteuning bij hartchirurgie met cardiopulmonale bypass (NORISC)

Hartchirurgie is een procedure die wereldwijd vaak wordt uitgevoerd en waarbij vaak het gebruik van een cardiopulmonale bypass-machine (CPB) nodig is om een ​​operatie aan een niet-kloppend hart uit te voeren. Er werd gemeld dat het totale volume van alle hartchirurgische ingrepen in 2019 respectievelijk 301.077 in de VS7 en 263.292 in China in 2022 bedroeg.

Ziekten van het cardiovasculaire systeem bezetten stellig de eerste plaats onder de oorzaken van invaliditeit en sterfte in ontwikkelde landen. De afgelopen jaren zijn veel artsen, wetenschappers en ingenieurs betrokken geweest bij pogingen om veiligere procedures, nieuwe biomaterialen, hartvervangers, levensondersteunende systemen en veiligere methoden te ontwikkelen om hartritmestoornissen onder controle te houden en de ventriculaire remodellering na letsel te verbeteren. De vooruitgang in de geneeskunde van de afgelopen decennia komt duidelijk tot uiting in de snelle ontwikkeling van cardiovasculaire chirurgie. Ondanks deze technologische vooruitgang blijft hartchirurgie een operatie met een hoog risico.

Hartchirurgie gaat gepaard met een aantal complicaties. Het perioperatieve sterftecijfer in de algemene populatie van hartchirurgische patiënten varieert van 2 tot 10%, afhankelijk van het type operatie, de ernst van de linkerventrikeldisfunctie en de aanwezigheid van bijkomende ziekten. Dit patroon geldt zelfs voor routinematige interventies met een relatief laag risico op orgaandisfunctie, en bij bepaalde soorten operaties (gecombineerde interventies, reconstructieve interventies aan de aorta ascendens en aortaboog, hartchirurgie met meerdere kleppen) kan de incidentie van ernstige orgaandisfunctie toenemen tot 70% met de noodzaak van ondersteunende therapie in 16% van de gevallen. De fundamentele grondgedachte, de ontwikkeling en implementatie van perioperatieve orgaanbeschermingstechnologieën in de klinische praktijk zullen de levens van wel 20.000 mensen per jaar redden en tot 1 miljard dollar besparen voor het gezondheidszorgsysteem.

De zoektocht naar een optimale strategie voor adjuvante orgaanbescherming gaat door. Het is buitengewoon veelbelovend om potentiële farmacologische middelen te identificeren die directe triggers of mediatoren zijn van de implementatie van het organoprotectieve fenotype tijdens hartchirurgie. Onder de postoperatieve complicaties zijn acuut nierletsel en nierfalen, langdurige ventilatie, myocardinfarct en beroerte, evenals cognitieve disfunctie, belangrijke doodsoorzaken bij patiënten die een hartoperatie ondergaan of volgen.

Geïnhaleerd stikstofmonoxide (NO) is een selectieve pulmonale vasodilatator die in 1999 door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) werd goedgekeurd voor de behandeling van aanhoudende pulmonale hypertensie bij pasgeborenen (PPHN). Geïnhaleerd NO wordt sinds 1992 grotendeels in Europa gebruikt en kreeg in 2001 in Frankrijk en in 2008 in België de status van medicijn. De Europese marktvergunningen (MA) definieerden twee gelabelde indicaties: PPHN en behandeling van PH gerelateerd aan hartchirurgie. Het meest voorkomende scenario voor het starten van iNO-therapie bij routinematige hartchirurgie is postoperatieve rechterventrikeldisfunctie of falen in het kader van verhoogde pulmonale vasculaire weerstand, die verband houdt met pulmonale hypoperfusie of activering van systemische ontstekingsreacties. Cardiale procedures met verlengde CPB gaan gepaard met een progressief hoog niveau van hemolyse, waardoor vrij hemoglobine (fHb) vrijkomt en de hoeveelheid NO-remmer asymmetrische dimethylarginine toeneemt. De deoxygenatiereactie met fHb en de remming van het endotheliale NO-synthetase veroorzaken vasculaire NO-uitputting, wat leidt tot endotheeldisfunctie en vasoconstrictie. Het inademen van NO kan plasma Oxy-Hb oxideren tot Met-Hb, waardoor de opname van NO in het plasma in de context van hemolyse wordt verminderd. In een eerdere studie toonde iNO veelbelovende voordelen bij het verlagen van de NO-consumptie in plasma in aanwezigheid van hemolyse. Het aanvullen van NO in het CPB-circuit zou het NO-verbruik kunnen verminderen, mogelijk de postoperatieve systemische en pulmonale vasculaire weerstand verlagen, en zo de ventriculo-arteriële koppeling, het hartminuutvolume en de orgaanperfusie verbeteren. Bovendien zou CPB systemische ontsteking kunnen veroorzaken als gevolg van ischemische reperfusieschade, wat zou kunnen bijdragen aan myocarddisfunctie en de endogene NO-productie verder zou kunnen verminderen. In deze setting zou geïnhaleerde NO immuunmodulatie kunnen uitoefenen en myocarddisfunctie kunnen beperken. Zoals vele aspecten van hartchirurgie, waaronder de pulmonale ischemie, de schadelijke effecten van cardiopulmonale bypass op pulmonale vasoactieve effecten op PVR, endotheeldisfunctie en NO-routes, lijkt behandeling door aanvullende toediening van NO logisch. iNO is ook gebruikt na hartchirurgie, inclusief na een harttransplantatie, om de afterload op het rechterventrikel te verminderen met als doel het hartminuutvolume te vergroten en het risico op RV-falen te verminderen.

Er zijn twee onderzoeken gepubliceerd waaruit blijkt dat de toevoeging van gasvormig NO aan het CPB-circuit resulteerde in myocardiale bescherming en een verkorting van de duur van mechanische ventilatie. Er werd gepostuleerd dat dit effect te wijten zou kunnen zijn aan de ontstekingsremmende eigenschappen van NO. multicenter, dubbelblinde, gerandomiseerde gecontroleerde studie naar de inhalatie van NO bij 250 patiënten met een myocardinfarct met ST-elevatie (STEMI). Inhalatie van NO bij 80 ppm gedurende 4 uur bij deze patiënten na hartkatheterisatie was veilig, en er was een tendens naar verminderde frequentie van bijwerkingen na 4 maanden (P=0,10) en 1 jaar (P=0,06) bij patiënten die NO kregen. . De verbetering van het hartminuutvolume als reactie op geïnhaleerd NO bij patiënten die een hartoperatie ondergaan, is aangetoond in een reeks onderzoeken, maar het bestaande bewijs levert geen gegevens over morbiditeit of mortaliteit op de lange termijn ter ondersteuning van een voordeel van deze middelen op de klinische uitkomsten. Op basis van het beschikbare klinische bewijsmateriaal zijn er slechts zwakke richtlijnen voor de klinische praktijk op dit terrein en zijn er alleen Europese deskundigenadviezen voor het gebruik van iNO bij routinematige en meer gespecialiseerde hartchirurgie. Er is behoefte aan een groot gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek in meerdere centra om de toediening van iNO te bevestigen als een effectief wapen in de strijd tegen levensbedreigende complicaties bij hartchirurgische patiënten met een hoog risico.

De verbetering van het hartminuutvolume als reactie op geïnhaleerd NO bij patiënten die een hartoperatie ondergaan, is aangetoond in een reeks onderzoeken, maar het bestaande bewijs levert geen gegevens over morbiditeit of mortaliteit op de lange termijn ter ondersteuning van een voordeel van deze middelen op de klinische uitkomsten. Recent bewijs bleef biologische voordelen en hemodynamisch belangrijke fysiologische voordelen aantonen en begon enkele betekenisvolle klinische resultaten aan te tonen, zoals verkorting van de duur van mechanische beademing en verblijf op de intensive care. Een paar geïsoleerde rapporten hebben ook gesuggereerd dat de toediening van geïnhaleerd NO het vermogen om te scheiden van cardiopulmonale bypass tijdens hartoperaties verbeterde, de behoefte aan inotrope of vasopressorondersteuning verminderde, de duur van postoperatieve mechanische beademing verkortte en de intensive care-afdeling (ICU) verminderde. verblijfsduur. In een subanalyse van een systemische review van 18 RCT's van hartchirurgie bij volwassenen werd aangetoond dat iNO leidde tot een kleine vermindering van het verblijf op de IC bij patiënten die een klepoperatie ondergingen. Deze waargenomen voordelen zijn echter niet in andere onderzoeken gereproduceerd.

Het is niet bekend of de behandeling van pulmonale hypertensie met geïnhaleerd NO tijdens hartchirurgie klinisch belangrijke patiëntresultaten (dat wil zeggen de mortaliteit en de duur van het verblijf op de intensive care en de ziekenhuisopname) verandert. Uit een recente systemische review blijkt dat NO een minimaal of nuleffect heeft op belangrijke klinische uitkomsten. In een recente systemische review en meta-analyse van 10 onderzoeken waaraan 434 patiënten deelnamen, concludeerden de auteurs dat geïnhaleerde NO de rechterventrikelprestaties verbeterde in vergelijking met intraveneus toegediende middelen. iNO was echter niet superieur aan placebo in termen van afnemende mortaliteit en had geen effect op de duur van de ziekenhuisopname bij volwassen patiënten die een hartoperatie met cardiopulmonale bypass ondergingen. Het therapeutische potentieel van NO, gecombineerd met een goed veiligheidsprofiel, rechtvaardigt het gebruik ervan, ondanks het gebrek aan definitief bewijs dat verbeterde langetermijnresultaten of overleving aantoont bij hartchirurgiepatiënten, harttransplantatiepatiënten, longtransplantatiepatiënten en patiënten met implanteerbare mechanische bloedsomloop. ondersteunende apparaten. Ondanks een gebruiksgeschiedenis van bijna 30 jaar bestaat er nog steeds geen overtuigend bewijsmateriaal en duidelijke aanbevelingen voor het gebruik van NO bij hartchirurgie. Er is onvoldoende bewijs om consensus te bereiken over de dosering, de duur van de behandeling of het effect op de uitkomsten van de patiënt, zelfs voor routinematige indicaties.

Op basis van het beschikbare klinische bewijsmateriaal zijn er slechts zwakke richtlijnen voor de klinische praktijk op dit terrein en zijn er alleen Europese deskundigenadviezen voor het gebruik van iNO bij routinematige en meer gespecialiseerde hartchirurgie. Er is behoefte aan een groot gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek in meerdere centra om de toediening van iNO te bevestigen als een effectief wapen in de strijd tegen levensbedreigende complicaties bij hartchirurgische patiënten met een hoog risico.

Van de complicaties is acuut nierletsel (AKI) het meest voorkomende orgaanfalen dat gepaard gaat met hartchirurgie. Epidemiologische gegevens melden dat AKI geassocieerd met hartchirurgie kan optreden in ongeveer 30-70% van de gevallen na een hartoperatie waarbij CPB nodig is, en dat tot 20% van de patiënten postoperatieve nierfunctievervangende therapie nodig heeft. Het optreden van AKI wordt in verband gebracht met langdurige opname op de intensive care en opname op een lagere afdeling, hogere perioperatieve zorgkosten en, het meest significant, een hogere postoperatieve morbiditeit en mortaliteit. Langdurige CPB veroorzaakt hemolyse met hoge niveaus van circulerend plasmahemoglobine dat NO opruimt via de deoxygenatiereactie, waardoor endogeen NO wordt uitgeput en vasoconstrictie, proximaal niertubulair letsel en AKI ontstaat.

Eerder veronderstelde onze onderzoeksgroep dat toediening van 80 ppm NO tijdens het langdurige CPB-proces en daarna de nierfunctie zou behouden door plasma-Hb om te zetten in Met-Hb en intrarenale oxidatieve reacties en NO-opruiming te voorkomen. Vervolgens voerden we een prospectief, gerandomiseerd, dubbelblind gecontroleerd onderzoek uit in één centrum, waarbij 244 patiënten met een normale nierfunctie betrokken waren die een electieve operatie met meerdere klepvervangingen ondergingen, waarvoor langdurige CPB nodig was. Geïnhaleerd NO van 80 ppm werd bij het begin van de CPB toegediend via de oxygenator en vervolgens via de mechanische ventilator gedurende maximaal 24 uur. De incidentie van AKI bij patiënten behandeld met NO daalde van 64% naar 50% (P=0,014). De gunstige impact van NO ging gepaard met een relatieve risicoreductie van 22% in de incidentie van AKI, wat zich vertaalde in een relatieve reductie van 42% van chronische nierfunctiestoornissen. GEEN behandeling resulteerde in minder patiënten die overgingen naar stadium 3 chronische nierziekten (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid, eGFR < 60 ml/min/1,73 m2, 18% versus 31%). De Major Adverse Kidney Event (MAKE)-index, gedefinieerd als een samengestelde uitkomst van verlies van 25% van de eGFR ten opzichte van de uitgangswaarde, nierziekte in het eindstadium waarvoor een continue nierfunctievervangende therapie vereist is, en mortaliteit, na 30 dagen, 90 dagen en 1 jaar was meer dan gehalveerd in de NO-behandelingsgroep. Bij deze Chinese patiënten die langdurige CPB nodig hadden, verminderde blootstelling aan NO van 80 ppm niet alleen de AKI-incidentie, maar verminderde het ook de overgang naar stadium 3 chronische nierziekte na 90 dagen en 1 jaar. Vanwege de kleine steekproefomvang werd echter alleen een trend van verminderde sterfte in de NO-groep waargenomen. Furthur, de leidende PI van het huidige proces tegen Rusland, Kamenshchikov N.O et al. toonde het nefroprotectieve effect van stikstofmonoxide aan, door markers van schade te verminderen en de functionele status van de nieren te verbeteren in de perioperatieve periode bij hartchirurgische patiënten die onder CPB werden geopereerd. De auteurs beoordeelden de concentratie van pro-inflammatoire en ontstekingsremmende mediatoren, het niveau van plasmavrij hemoglobine (fHb), evenals hemodynamische parameters, die niet significant verschilden tussen de groepen. Er waren geen klinisch significante verhogingen van NO2 in het ingeademde lucht-gasmengsel of serummethemoglobine (MetHb)-concentraties.

Tot op heden blijven gegevens uit meta-analyses over het effect van stikstofmonoxide op de uitkomsten van hartchirurgie tegenstrijdig. Er werd dus aangetoond dat perioperatieve toediening van geïnhaleerd stikstofmonoxide geen of minimaal voordeel opleverde bij patiënten met pulmonale hypertensie die een hartoperatie ondergingen. In een andere meta-analyse werden 5 onderzoeken en 579 patiënten geïncludeerd om het effect van NO op de nierfunctie te onderzoeken bij patiënten die een cardiopulmonale bypass ondergingen. Het bleek dat NO geassocieerd was met een verminderd risico op AKI wanneer gestart werd vanaf het begin van CPB, wat aangeeft dat de voordelen van NO alleen kunnen worden uitgeoefend als NO werd toegediend voordat de schade veroorzaakt door CPB zich voordeed. De beperking van deze systemische review is dat het effect van iNO op de sterfte niet werd vermeld. De meest recente meta-analyse tot nu toe heeft aangetoond dat het gebruik van geïnhaleerd stikstofmonoxide tijdens een cardiopulmonale bypass de verblijfsduur op de intensive care verkort, en voor kinderen de duur van mechanische ventilatie. Er zijn dus grote gerandomiseerde onderzoeken nodig om het effect van NO op de klinische resultaten bij hartchirurgie onder CPB vast te stellen en om de dosering, het tijdstip en de duur van NO-toediening verder te bepalen. Uit een recente bijgewerkte meta-analyse, uitgevoerd door onze onderzoeksgroep met daarin 27 onderzoeken, bleek dat iNO de duur van mechanische beademing verkortte. Er werden geen significante voordelen waargenomen op het gebied van het verblijf op de intensive care, het verblijf in het ziekenhuis en de sterfte bij patiënten die een hartoperatie ondergaan. . Dit kan worden toegeschreven aan de kleine steekproefomvang van de meest geïncludeerde onderzoeken en de heterogeniteit in timing, dosering en duur van iNO-toediening.

Voorlopige gegevens ondersteunen het effect van geïnhaleerd NO op het verminderen van biomarkers van orgaanletsel en klinische tekenen van orgaandisfunctie bij hartchirurgie onder CPB. Mogelijk kan NO de klinische resultaten bij hartchirurgie verbeteren. Het optimale therapeutische regime voor perioperatieve NO-therapie is echter onbekend. Voor deze studie hebben we NO-concentratiedoses tot 40 ppm tijdens mechanische ventilatie en 80 ppm tijdens CPB gekozen als optimaal voor het maximaliseren van de orgaanbeschermende effecten, zoals aangetoond in eerdere onderzoeken, en tegelijkertijd worden dergelijke doses als veilig beschouwd. De resultaten van de huidige meta-analyses geven aan dat de strategie van iNO-gemedieerde bescherming grote complicaties kan verminderen. Onze hypothese is dat het gebruik van geïnhaleerd NO tijdens chirurgie, tijdens CPB, en ook in de vroege postoperatieve periode op de ICU in concentraties die aanvaardbaar zijn in de klinische praktijk, groot orgaanfalen kan voorkomen en de behoefte aan intensieve vervangings-/onderhoudstherapie kan verminderen. Als onze hypothese wordt bevestigd, kunnen de resultaten van deze studie voordelen opleveren voor de samenleving in de vorm van verbeterde uitkomsten van hartchirurgie, vermindering van de financiële lasten en logistieke uitdagingen voor de behandeling van postoperatieve complicaties en daaropvolgende revalidatie van patiënten voor het gezondheidszorgsysteem, evenals als de emotionele en financiële last voor patiënten en hun families. Om deze hypothese te testen hebben we deze multicenter RCT ontworpen.

In dit multicenter, gerandomiseerde (1:1) gecontroleerde superioriteitsonderzoek met parallelle armen veronderstelden we dat de toediening van NO-gas vanaf het begin van de CPB duurde tot 6 uur na opname op de intensive care of tot extubatie, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. zal de incidentie van ernstige bijwerkingen verminderen met verminderde behoefte aan intensieve levensondersteuning, en zo de postoperatieve prognose verbeteren. Deze studie was bedoeld om te bepalen of NO toegediend tijdens en na een hartoperatie de vooraf gespecificeerde samengestelde uitkomsten 30 dagen na de operatie vermindert.