Tlenek azotu do zmniejszonego intensywnego wsparcia w chirurgii kardiochirurgicznej z bajpasem krążeniowo-oddechowym (NORISC)

Kardiochirurgia to zabieg powszechnie wykonywany na całym świecie, często wymagający użycia bajpasu krążeniowo-oddechowego (CPB) w celu przeprowadzenia operacji na niebijącym sercu. Zgłoszono, że łączna liczba wszystkich zabiegów kardiochirurgicznych w 2019 r. wyniosła odpowiednio 301 077 w USA7 i 263 292 w Chinach w 2022 r.

Choroby układu sercowo-naczyniowego z pewnością zajmują pierwsze miejsce wśród przyczyn niepełnosprawności i umieralności w krajach rozwiniętych. W ostatnich latach wielu klinicystów, naukowców i inżynierów zaangażowało się w prace nad opracowaniem bezpieczniejszych procedur, nowatorskich biomateriałów, substytutów serca, systemów podtrzymywania życia i bezpieczniejszych metod kontrolowania zaburzeń rytmu serca i usprawniania przebudowy komór po urazie. Postęp medycyny na przestrzeni ostatnich dziesięcioleci wyraźnie objawia się szybkim rozwojem kardiochirurgii. Pomimo postępu technologicznego kardiochirurgia pozostaje operacją wysokiego ryzyka.

Operacji kardiochirurgicznej towarzyszy szereg powikłań. Śmiertelność okołooperacyjna w populacji ogólnej pacjentów poddawanych zabiegom kardiochirurgicznym waha się od 2 do 10% w zależności od rodzaju operacji, stopnia zaawansowania dysfunkcji lewej komory i obecności chorób współistniejących. Ten schemat obowiązuje nawet w przypadku rutynowych interwencji o stosunkowo niskim ryzyku dysfunkcji narządów, a w przypadku niektórych rodzajów operacji (interwencje kombinowane, interwencje rekonstrukcyjne aorty wstępującej i łuku aorty, operacje wielozastawkowe serca) częstość występowania ciężkiej dysfunkcji narządów może wzrosnąć do 70% z koniecznością leczenia wspomagającego w 16% przypadków. Podstawowym założeniem jest to, że rozwój i wdrażanie technologii okołooperacyjnej ochrony narządów do praktyki klinicznej uratuje życie nawet 20 tysiącom osób rocznie i pozwoli zaoszczędzić aż do 1 miliarda dolarów dla systemu opieki zdrowotnej.

Trwają poszukiwania optymalnej strategii adiuwantowej ochrony narządów. Niezwykle obiecujące jest zidentyfikowanie potencjalnych czynników farmakologicznych, które są bezpośrednimi wyzwalaczami lub mediatorami realizacji fenotypu organoprotekcyjnego podczas operacji kardiochirurgicznej. Wśród powikłań pooperacyjnych istotnymi przyczynami śmiertelności pacjentów poddawanych i po operacjach kardiochirurgicznych są ostre uszkodzenie i niewydolność nerek, długotrwała wentylacja, zawał mięśnia sercowego i udar mózgu, a także zaburzenia funkcji poznawczych.

Wdychany tlenek azotu (NO) jest selektywnym lekiem rozszerzającym naczynia płucne, zatwierdzonym przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) w 1999 r. do leczenia przetrwałego nadciśnienia płucnego noworodków (PPHN). Wdychany NO jest szeroko stosowany w Europie od 1992 r., a status leku uzyskał we Francji w 2001 r. i w Belgii w 2008 r. W europejskich pozwoleniach na dopuszczenie do obrotu (MA) zdefiniowano 2 oznakowane wskazania: PPHN i leczenie PH związanego z kardiochirurgią. Najczęstszym scenariuszem rozpoczęcia terapii iNO w rutynowych zabiegach kardiochirurgicznych jest pooperacyjna dysfunkcja prawej komory lub jej niewydolność w przebiegu zwiększonego płucnego oporu naczyniowego, co jest związane z hipoperfuzją płuc lub aktywacją ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej. Zabiegi kardiologiczne z przedłużonym CPB wiążą się z postępującym wysokim poziomem hemolizy, powodując uwolnienie wolnej hemoglobiny (fHb) i wzrost asymetrycznej dimetyloargininy, inhibitora NO. Reakcja odtleniania za pomocą fHb i hamowanie śródbłonkowej syntetazy NO powodują zmniejszenie poziomu NO w naczyniach, co prowadzi do dysfunkcji śródbłonka i zwężenia naczyń. Wdychanie NO może utlenić Oxy-Hb w osoczu do Met-Hb, zmniejszając w ten sposób wychwytywanie NO z osocza w kontekście hemolizy. W poprzednim badaniu iNO wykazało obiecujące korzyści w obniżaniu zużycia NO w osoczu w obecności hemolizy. Uzupełnienie NO do obwodu CPB mogłoby zmniejszyć zużycie NO, prawdopodobnie obniżając pooperacyjny ogólnoustrojowy i płucny opór naczyniowy, a tym samym poprawiając sprzężenie komorowo-tętnicze, pojemność minutową serca i perfuzję narządów. Ponadto CPB może wywołać ogólnoustrojowy stan zapalny w wyniku uszkodzenia niedokrwienno-reperfuzyjnego, co może przyczynić się do dysfunkcji mięśnia sercowego i dalszego zmniejszenia wytwarzania endogennego NO. W takim przypadku wdychany NO może wywierać modulację immunologiczną i ograniczać dysfunkcję mięśnia sercowego. Biorąc pod uwagę wiele aspektów kardiochirurgii, w tym niedokrwienie płuc, szkodliwy wpływ krążenia pozaustrojowego na wpływ wazoaktywny płuc na PVR, dysfunkcję śródbłonka i szlaki NO, logiczne wydaje się leczenie poprzez dodatkowe dostarczanie NO. iNO stosowano także po operacjach kardiochirurgicznych, w tym po przeszczepie serca, w celu zmniejszenia obciążenia następczego prawej komory w celu zwiększenia rzutu serca i zmniejszenia ryzyka niewydolności RV.

Opublikowano dwa badania pokazujące, że dodanie gazowego NO do obwodu CPB skutkuje ochroną mięśnia sercowego, skróceniem czasu wentylacji mechanicznej i postulowano, że efekt ten może wynikać z przeciwzapalnych właściwości NO. W niedawnym badaniu wieloośrodkowe, podwójnie ślepe, randomizowane badanie kontrolowane dotyczące wdychania NO u 250 pacjentów z zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI). Wdychanie NO w stężeniu 80 ppm przez 4 godziny u tych pacjentów po cewnikowaniu serca było bezpieczne i występowała tendencja do zmniejszania częstości występowania zdarzeń niepożądanych po 4 miesiącach (P=0,10) i 1 roku (P=0,06) u pacjentów, którzy otrzymywali NO . W serii badań wykazano poprawę rzutu serca w odpowiedzi na wdychany NO u pacjentów poddawanych zabiegom kardiochirurgicznym, jednak istniejące dowody nie dostarczają danych dotyczących długoterminowej zachorowalności i śmiertelności, które potwierdzałyby korzyści stosowania tych leków w odniesieniu do wyników klinicznych. W oparciu o dostępne dowody kliniczne istnieją jedynie słabe wytyczne dotyczące praktyki klinicznej w tej dziedzinie i jedynie europejska opinia ekspertów dotycząca stosowania iNO w rutynowej i bardziej specjalistycznej kardiochirurgii. Istnieje potrzeba przeprowadzenia dużego, wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania, aby potwierdzić, że podawanie iNO jest skuteczną bronią w walce z zagrażającymi życiu powikłaniami u pacjentów kardiochirurgicznych wysokiego ryzyka.

W serii badań wykazano poprawę rzutu serca w odpowiedzi na wdychany NO u pacjentów poddawanych zabiegom kardiochirurgicznym, jednak istniejące dowody nie dostarczają danych dotyczących długoterminowej zachorowalności i śmiertelności, które potwierdzałyby korzyści stosowania tych leków w odniesieniu do wyników klinicznych. Najnowsze dowody w dalszym ciągu wykazywały korzyści biologiczne, ważne hemodynamicznie korzyści fizjologiczne i zaczęły wykazywać pewne znaczące wyniki kliniczne, takie jak skrócenie czasu trwania wentylacji mechanicznej i pobyt na oddziale intensywnej terapii. Kilka pojedynczych doniesień sugeruje również, że podawanie wziewnego NO poprawia zdolność oddzielenia się od krążenia pozaustrojowego podczas operacji serca, zmniejsza potrzebę stosowania leków inotropowych lub wazopresyjnych, skraca czas trwania pooperacyjnej wentylacji mechanicznej i zmniejsza liczbę oddziałów intensywnej terapii (OIOM). długość pobytu. W podanalizie przeglądu systemowego 18 randomizowanych badań kardiochirurgicznych u dorosłych wykazano, że iNO doprowadziło do niewielkiej redukcji czasu pobytu na OIOM-ie u pacjentów poddawanych operacji zastawek. Jednakże zaobserwowanych korzyści nie udało się powtórzyć w innych badaniach.

Nie wiadomo, czy leczenie nadciśnienia płucnego wziewnym NO podczas operacji kardiochirurgicznej zmienia istotne klinicznie wyniki leczenia pacjentów (tj. śmiertelność oraz długość pobytu na OIOM-ie i hospitalizacji). Z ostatniego przeglądu systemowego wynika, że ​​NO ma minimalny lub zerowy wpływ na główne wyniki kliniczne. W niedawnym przeglądzie systemowym i metaanalizie 10 badań z udziałem 434 pacjentów autorzy doszli do wniosku, że wdychany NO poprawia pracę prawej komory w porównaniu ze środkami podawanymi dożylnie. Jednakże iNO nie było lepsze od placebo pod względem zmniejszenia śmiertelności i nie miało wpływu na długość hospitalizacji u dorosłych pacjentów poddawanych operacjom kardiochirurgicznym z bajpasem krążeniowo-oddechowym. Potencjał terapeutyczny NO w połączeniu z dobrym profilem bezpieczeństwa uzasadnia jego stosowanie pomimo braku ostatecznych dowodów potwierdzających poprawę odległych wyników leczenia lub przeżycia wśród pacjentów po operacjach kardiochirurgicznych, pacjentów po przeszczepieniu serca, pacjentów po przeszczepieniu płuc i pacjentów z wszczepionymi mechanicznymi chorobami układu krążenia. urządzenia pomocnicze. Pomimo prawie 30-letniej historii stosowania, nadal brak przekonujących dowodów i jednoznacznych zaleceń dotyczących stosowania NO w kardiochirurgii. Nie ma wystarczających dowodów, aby osiągnąć konsensus co do dawkowania, czasu trwania leczenia lub wpływu na wyniki leczenia, nawet w przypadku wskazań rutynowych.

W oparciu o dostępne dowody kliniczne istnieją jedynie słabe wytyczne dotyczące praktyki klinicznej w tej dziedzinie i jedynie europejska opinia ekspertów dotycząca stosowania iNO w rutynowej i bardziej specjalistycznej kardiochirurgii. Istnieje potrzeba przeprowadzenia dużego, wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania, aby potwierdzić, że podawanie iNO jest skuteczną bronią w walce z zagrażającymi życiu powikłaniami u pacjentów kardiochirurgicznych wysokiego ryzyka.

Spośród powikłań ostre uszkodzenie nerek (AKI) jest najczęstszą niewydolnością narządową związaną z operacjami kardiochirurgicznymi. Dane epidemiologiczne podają, że AKI związane z kardiochirurgią może wystąpić w około 30–70% przypadków po operacjach kardiochirurgicznych wymagających CPB, a aż do 20% pacjentów wymaga pooperacyjnej terapii nerkozastępczej. Wystąpienie AKI wiąże się z przedłużoną intensywną opieką i przyjęciem na oddział o niższym statusie, zwiększonymi kosztami opieki okołooperacyjnej, a co najważniejsze, większą zachorowalnością i śmiertelnością pooperacyjną. Długotrwałe CPB powoduje hemolizę z wysokim poziomem krążącej hemoglobiny w osoczu, która usuwa NO poprzez reakcję odtleniania, wyczerpując endogenny NO i powodując zwężenie naczyń, uszkodzenie bliższych kanalików nerkowych i AKI.

Wcześniej nasza grupa badawcza postawiła hipotezę, że podanie 80 ppm NO podczas długotrwałego procesu CPB i później zachowa czynność nerek poprzez przekształcenie Hb w osoczu w Met-Hb i zapobiegnie wewnątrznerkowym reakcjom oksydacyjnym i wychwytywaniu NO. Następnie przeprowadziliśmy jednoośrodkowe, prospektywne, randomizowane, kontrolowane badanie z podwójnie ślepą próbą z udziałem 244 pacjentów z prawidłową czynnością nerek, którzy przeszli planową operację wymiany wielu zastawek wymagającą przedłużonej CPB. Wdychany NO w stężeniu 80 ppm był dostarczany na początku CPB przez oksygenator, a następnie przez respirator mechaniczny przez maksymalnie 24 godziny. Częstość występowania AKI u pacjentów leczonych NO spadła z 64% do 50% (P=0,014). Korzystny wpływ NO wiązał się z 22% względną redukcją ryzyka wystąpienia AKI, co przełożyło się na 42% względną redukcję przewlekłego zaburzenia czynności nerek. Leczenie NO spowodowało, że mniej pacjentów przeszło do przewlekłej choroby nerek w stadium 3 (szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej, eGFR < 60 ml/min/1,73 m2, 18% wobec 31%). Wskaźnik poważnych zdarzeń niepożądanych nerek (MAKE), zdefiniowany jako złożony wynik utraty 25% eGFR w stosunku do wartości wyjściowych, schyłkowej fazy choroby nerek wymagającej ciągłej terapii nerkozastępczej oraz śmiertelności po 30 dniach, 90 dniach i 1 roku było o ponad połowę mniejsze w grupie leczonej NO. Wśród tych chińskich pacjentów wymagających przedłużonej CPB, ekspozycja na 80 ppm NO nie tylko zmniejszyła częstość występowania AKI, ale jeszcze bardziej ograniczyła przejście do 3. stadium PChN po 90 dniach i 1 roku. Jednak ze względu na małą liczebność próby zaobserwowano jedynie tendencję zmniejszonej śmiertelności w grupie NO. Furthur, wiodący PI w bieżącym procesie prowadzonym w Rosji, Kamenshchikov N.O i in. wykazali nefroprotekcyjne działanie tlenku azotu, zmniejszając markery uszkodzenia i poprawiając stan funkcjonalny nerek w okresie okołooperacyjnym u pacjentów kardiochirurgicznych operowanych w ramach CPB. Autorzy oceniali stężenie mediatorów prozapalnych i przeciwzapalnych, poziom wolnej hemoglobiny w osoczu (fHb) oraz parametry hemodynamiczne, które nie różniły się istotnie pomiędzy grupami. Nie stwierdzono klinicznie istotnego wzrostu stężenia NO2 w wdychanej mieszaninie powietrza i gazu ani stężenia methemoglobiny (MetHb) w surowicy.

Dotychczasowe dane z metaanaliz dotyczących wpływu tlenku azotu na wyniki kardiochirurgii pozostają sprzeczne. Wykazano zatem, że okołooperacyjne podanie wziewnego tlenku azotu nie przyniosło żadnych korzyści lub było minimalne u pacjentów z nadciśnieniem płucnym poddawanych operacjom kardiochirurgicznym. Do innej metaanalizy włączono 5 badań i 579 pacjentów w celu zbadania wpływu NO na czynność nerek u pacjentów poddawanych zabiegowi bajpasu krążeniowo-oddechowego. Okazało się, że NO wiązał się ze zmniejszonym ryzykiem AKI, gdy leczenie rozpoczynano od początku CPB, co wskazuje, że korzyści ze stosowania NO można uzyskać tylko wtedy, gdy NO został podany przed wystąpieniem uszkodzeń spowodowanych CPB. Ograniczeniem tego przeglądu systemowego jest to, że nie stwierdzono wpływu iNO na śmiertelność. Z najnowszej metaanalizy wynika, że ​​stosowanie wziewnego tlenku azotu podczas bajpasu krążeniowo-oddechowego skraca czas pobytu na oddziale intensywnej terapii, a w przypadku dzieci skraca czas wentylacji mechanicznej. Dlatego potrzebne są duże, randomizowane badania w celu ustalenia wpływu NO na wyniki kliniczne kardiochirurgii w ramach CPB i dalszego określenia dawki, czasu i czasu trwania podawania NO. Z ostatniej zaktualizowanej metaanalizy przeprowadzonej przez naszą grupę badawczą, obejmującej 27 badań, zbiorcze wyniki wykazały, że iNO skraca czas trwania wentylacji mechanicznej, nie wykryto żadnych znaczących korzyści w zakresie pobytu na OIT, pobytu w szpitalu i śmiertelności u pacjentów poddawanych zabiegom kardiochirurgicznym . Można to przypisać małej wielkości próby w większości uwzględnionych badań oraz heterogeniczności w zakresie czasu, dawkowania i czasu trwania podawania iNO.

Wstępne dane potwierdzają wpływ wdychanego NO na redukcję biomarkerów uszkodzenia narządów i klinicznych objawów dysfunkcji narządów w operacjach kardiochirurgicznych w ramach CPB. Potencjalnie NO może poprawić wyniki kliniczne kardiochirurgii. Jednakże optymalny schemat terapeutyczny okołooperacyjnej terapii NO nie jest znany. Do tego badania wybraliśmy dawki stężenia NO do 40 ppm podczas wentylacji mechanicznej i 80 ppm podczas CPB jako optymalne dla maksymalizacji efektu ochrony narządu, jak wykazano w poprzednich badaniach, a jednocześnie dawki takie są uważane za bezpieczne. Wyniki aktualnych metaanaliz wskazują, że strategia ochrony za pośrednictwem iNO może zmniejszyć poważne komplikacje. Stawiamy hipotezę, że stosowanie wziewnego NO podczas operacji, podczas CPB, a także we wczesnym okresie pooperacyjnym na OIOM-ie w stężeniach akceptowalnych w praktyce klinicznej może zapobiec poważnej niewydolności narządowej i zmniejszyć potrzebę intensywnej terapii zastępczej/podtrzymującej. Wyniki tego badania, jeśli potwierdzą się nasze hipotezy, mogą przynieść korzyści społeczeństwu w postaci poprawy wyników kardiochirurgii, zmniejszenia obciążeń finansowych i wyzwań logistycznych w leczeniu powikłań pooperacyjnych i późniejszej rehabilitacji pacjentów dla systemu opieki zdrowotnej, a także jako obciążenie emocjonalne i finansowe dla pacjentów i ich rodzin. Aby przetestować tę hipotezę, zaprojektowaliśmy wieloośrodkowe RCT.

W tym wieloośrodkowym, randomizowanym (1:1), kontrolowanym, równoległym badaniu przewagi, postawiliśmy hipotezę, że podawanie gazu NO począwszy od rozpoczęcia CPB trwało do 6 godzin po przyjęciu na OIOM lub do momentu ekstubacji, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. zmniejszy częstość występowania poważnych zdarzeń niepożądanych przy zmniejszonej potrzebie intensywnego podtrzymywania życia i poprawi rokowania pooperacyjne. Celem tego badania było określenie, czy podawany NO podczas i po operacji kardiochirurgicznej zmniejsza wcześniej określone złożone wyniki leczenia 30 dni po operacji.