一氧化氮用于减少体外循环心脏手术中的强化支持 (NORISC)

心脏手术是世界范围内普遍进行的手术，通常需要使用体外循环（CPB）机器对不跳动的心脏进行手术。 据报道，2019年美国7心脏外科手术总量为301,077例，2022年中国分别为263例、292例。

在发达国家，心血管系统疾病无疑占据致残和死亡原因的首位。 近年来，许多临床医生、科学家和工程师一直致力于开发更安全的手术、新型生物材料、心脏替代品、生命支持系统以及控制心律失常和改善损伤后心室重塑的更安全方法。 过去几十年医学的进步明显地体现在心血管外科的快速发展上。 尽管有这些技术进步，心脏手术仍然是一种高风险手术。

心脏手术伴随着许多并发症。 一般心脏手术患者的围手术期死亡率为 2% 至 10%，具体取决于手术类型、左心室功能不全的严重程度以及是否存在伴随疾病。 即使对于器官功能障碍风险相对较低的常规干预也是如此，并且对于某些类型的手术（联合干预、升主动脉和主动脉弓重建干预、多瓣膜心脏手术），严重器官功能障碍的发生率可能会增加到70% 的病例中 16% 需要支持治疗。 围手术期器官保护技术的基本原理、开发和应用到临床实践中每年将挽救多达2万人的生命，并为医疗保健系统节省多达10亿美元。

仍在继续寻找辅助器官保护的最佳策略。 鉴定在心脏手术期间作为器官保护表型实施的直接触发剂或介体的潜在药物是非常有希望的。 在术后并发症中，急性肾损伤和肾功能衰竭、长时间通气、心肌梗塞、中风以及认知功能障碍是心脏手术患者死亡的重要原因。

吸入一氧化氮（NO）是一种选择性肺血管扩张剂，于1999年被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗新生儿持续性肺动脉高压（PPHN）。 吸入NO自1992年起在欧洲大量使用，并于2001年在法国和2008年在比利时获得药物地位。 欧洲市场授权 (MA) 定义了 2 个标记适应症：PPHN 和与心脏手术相关的 PH 治疗。 在常规心脏手术中开始 iNO 治疗的最常见情况是术后右心室功能障碍，肺血管阻力增加，这与肺灌注不足或全身炎症反应激活有关。 长时间 CPB 的心脏手术与逐渐升高的溶血水平有关，导致游离血红蛋白 (fHb) 的释放和 NO 抑制剂不对称二甲基精氨酸的增加。 fHb 的脱氧反应和内皮 NO 合成酶的抑制导致血管 NO 耗竭，导致内皮功能障碍和血管收缩。 吸入 NO 可以将血浆 Oxy-Hb 氧化为 Met-Hb，从而减少溶血情况下血浆 NO 的清除。 在之前的一项研究中，iNO 在降低溶血情况下血浆 NO 消耗方面显示出有希望的益处。 在CPB回路中补充NO可以减少NO消耗，可能降低术后全身和肺血管阻力，从而改善心室-动脉耦合、心输出量和器官灌注。 此外，CPB 还可诱发缺血再灌注损伤引起的全身炎症，从而导致心肌功能障碍并进一步减少内源性 NO 的产生。 在这种情况下，吸入一氧化氮可以发挥免疫调节作用并限制心肌功能障碍。 由于心脏手术的许多方面，包括肺缺血、体外循环对肺血管活性对 PVR 的有害影响、内皮功能障碍和 NO 通路，通过补充 NO 进行治疗似乎是合乎逻辑的。 iNO 还用于心脏手术后，包括心脏移植后，以减少右心室后负荷，目的是增加心输出量并降低右心室衰竭的风险。

已发布的两项研究表明，在 CPB 回路中添加气态 NO 可实现心肌保护、缩短机械通气时间，并推测这种效果可能是由于 NO 的抗炎特性所致。对 250 名 ST 段抬高型心肌梗死 (STEMI) 患者进行 NO 吸入的多中心、双盲、随机对照试验。 这些患者在心导管术后吸入 80 ppm NO 4 小时是安全的，接受 NO 治疗的患者在 4 个月 (P=0.10) 和 1 年 (P=0.06) 时不良事件发生率有降低的趋势。 一系列研究已证明接受心脏手术的患者吸入一氧化氮后心输出量有所改善，但现有证据未能提供长期发病率或死亡率数据来支持这些药物对临床结果的益处。 根据现有的临床证据，该领域仅有薄弱的临床实践指南，并且只有欧洲专家对在常规和更专业的心脏手术中使用 iNO 的意见。 需要进行一项大型多中心随机对照研究来证实 iNO 的给药是对抗高危心脏手术患者危及生命的并发症的有效武器。

一系列研究已证明接受心脏手术的患者吸入一氧化氮后心输出量有所改善，但现有证据未能提供长期发病率或死亡率数据来支持这些药物对临床结果的益处。 最近的证据继续证明了生物学益处、血流动力学重要的生理益处，并已开始证明一些有意义的临床结果，例如减少机械通气时间和留在重症监护室的时间。 一些孤立的报告还表明，吸入一氧化氮的管理提高了心脏手术期间与心肺转流分离的能力，减少了对正性肌力药物或升压药支持的需求，减少了术后机械通气的持续时间，并减少了重症监护病房（ICU）的数量停留时间。 对 18 项成人心脏手术随机对照试验进行的系统评价的子分析表明，iNO 可使接受瓣膜手术的患者 ICU 住院时间小幅减少。 然而，这些观察到的益处尚未在其他研究中重现。

心脏手术期间吸入一氧化氮治疗肺动脉高压是否会改变临床上重要的患者结局（即死亡率以及 ICU 住院时间和住院时间）尚不清楚。 最近的系统评价表明，NO 对主要临床结果的影响极小或为零。 在最近对 10 项研究（包括 434 名患者）进行的系统回顾和荟萃分析中，作者得出结论，与静脉注射药物相比，吸入 NO 可以改善右心室功能。 然而，iNO 在降低死亡率方面并不优于安慰剂，并且对接受体外循环心脏手术的成年患者的住院时间没有影响。 尽管缺乏明确的证据证明 NO 的治疗潜力以及良好的安全性证明其可以改善心脏手术患者、心脏移植患者、肺移植患者和植入式机械循环患者的长期结局或生存率，但其使用是合理的支持设备。 尽管已有近 30 年的使用历史，但对于在心脏手术中使用 NO 仍然没有令人信服的证据基础和明确的建议。 即使对于常规适应症，也没有足够的证据就剂量、治疗持续时间或对患者结果的影响达成共识。

根据现有的临床证据，该领域仅有薄弱的临床实践指南，并且只有欧洲专家对在常规和更专业的心脏手术中使用 iNO 的意见。 需要进行一项大型多中心随机对照研究来证实 iNO 的给药是对抗高危心脏手术患者危及生命的并发症的有效武器。

在并发症中，急性肾损伤（AKI）是与心脏手术相关的最常见的器官衰竭。 流行病学数据显示，大约 30-70% 的心脏手术后需要 CPB 的病例可能会发生与心脏手术相关的 AKI，多达 20% 的患者需要术后肾脏替代治疗。 AKI 的发生与延长重症监护和入院降级病房、围手术期护理费用增加以及最重要的是术后发病率和死亡率较高有关。 长时间的 CPB 会导致溶血，循环血浆血红蛋白水平升高，通过脱氧反应清除 NO，耗尽内源性 NO，导致血管收缩、近端肾小管损伤和 AKI。

此前，我们的研究小组假设，在长时间的 CPB 过程中以及此后给予 80 ppm NO 可以通过将血浆 Hb 转化为 Met-Hb 并防止肾内氧化反应和 NO 清除来保护肾功能。 然后我们进行了一项单中心、前瞻性、随机、双盲对照试验，纳入了 244 名肾功能正常且接受了需要长时间 CPB 的择期多瓣膜置换手术的患者。 在 CPB 开始时，通过充氧器吸入 80 ppm 的 NO，随后通过机械呼吸机输送长达 24 小时。 使用 NO 治疗的患者 AKI 发生率从 64% 下降至 50%（P=0.014）。 NO 的有益影响与 AKI 发生率相对风险降低 22% 相关，这意味着慢性肾功能损伤相对降低 42%。 NO 治疗导致更少的患者转变为 3 期慢性肾病（估计肾小球滤过率，eGFR < 60 ml/min/1.73 m2，18% 与 31%）。 主要不良肾脏事件 (MAKE) 指数，定义为 eGFR 较基线下降 25%、需要连续肾脏替代治疗的终末期肾病以及 30 天、90 天和 1 年死亡率的综合结果NO治疗组减少了一半以上。 在这些需要长期 CPB 的中国患者中，80 ppm NO 暴露不仅降低了 AKI 发生率，还进一步减少了 90 天和 1 年时向 3 期 CKD 的转变。 然而，由于样本量较小，仅观察到NO组死亡率下降的趋势。 Furthur，俄罗斯当前试验的主要 PI，Kamenshchikov N.O 等人。表明一氧化氮的肾保护作用，通过减少损伤标志物并改善在体外循环下进行心脏外科手术的患者围手术期的肾脏功能状态。 作者评估了促炎和抗炎介质的浓度、血浆游离血红蛋白（fHb）水平以及血流动力学参数，这些参数在各组之间没有显着差异。 吸入的空气-气体混合物中的 NO2 或血清高铁血红蛋白 (MetHb) 浓度没有临床上显着的增加。

迄今为止，关于一氧化氮对心脏手术结果影响的荟萃分析数据仍然相互矛盾。 因此，研究表明，围手术期吸入一氧化氮对接受心脏手术的肺动脉高压患者没有任何益处或效果很小。 在另一项荟萃分析中，纳入了 5 项研究和 579 名患者，以研究 NO 对体外循环患者肾功能的影响。 事实证明，从 CPB 开始就开始使用 NO 与降低 AKI 风险相关，这表明只有在 CPB 造成的损害发生之前给予 NO，才能发挥 NO 的益处。 这些系统评价的局限性在于没有说明 iNO 对死亡率的影响。 迄今为止最新的荟萃分析表明，在体外循环期间使用吸入一氧化氮可以减少在重症监护室的停留时间，对于儿童来说，它可以减少机械通气的持续时间。 因此，需要开展大型随机研究来确定NO对CPB下心脏手术临床结果的影响，并进一步确定NO给药的剂量、时机和持续时间。 我们的研究小组最近进行了一项包含 27 项研究的更新荟萃分析，汇总结果表明 iNO 缩短了机械通气的持续时间，但对接受心脏手术的患者的 ICU 住院时间、住院时间和死亡率没有发现显着的益处。 这可能是由于大多数纳入研究的样本量较小以及 iNO 给药时间、剂量和持续时间的异质性。

初步数据支持在 CPB 下心脏手术中吸入 NO 对减少器官损伤生物标志物和器官功能障碍临床体征的作用。 NO 可能会改善心脏手术的临床结果。 然而，围手术期 NO 治疗的最佳治疗方案尚不清楚。 在本研究中，如之前的研究所示，我们选择机械通气期间最高 40 ppm 的 NO 浓度剂量和 CPB 期间最高 80 ppm 的 NO 浓度剂量作为最大化器官保护作用的最佳剂量，同时这样的剂量被认为是安全的。 目前的荟萃分析结果表明，iNO 介导的保护策略可以减少主要并发症。 我们假设在手术期间、CPB 期间以及 ICU 术后早期以临床实践可接受的浓度使用吸入 NO 可以预防主要器官衰竭并减少对强化替代/维持治疗的需求。 如果我们的假设得到证实，这项研究的结果可能会给社会带来好处，因为改善了心脏手术的结果，减轻了医疗系统术后并发症治疗和患者后续康复的财务负担和后勤挑战。给患者及其家人带来情感和经济负担。 为了检验这一假设，我们设计了这项多中心随机对照试验。

在这项多中心、随机 (1:1) 对照、平行臂优越性试验中，我们假设从 CPB 开始开始给予 NO 气体一直持续到 ICU 入院后 6 小时或直到拔管（以先到者为准），将降低主要不良事件的发生率，减少对强化生命支持的需求，从而改善术后预后。 本研究旨在确定心脏手术期间和术后施用 NO 是否会降低术后 30 天的预定复合结果。