Nitrogenoxid til reduceret intensiv støtte i hjertekirurgi med kardiopulmonal bypass (NORISC)

Hjertekirurgi er en procedure, der almindeligvis udføres over hele verden, og som ofte kræver brug af cardiopulmonary bypass (CPB) maskine til at udføre operation på et ikke-bankende hjerte. Det blev rapporteret, at den samlede mængde af alle hjertekirurgiske indgreb i 2019 var 301.077 i henholdsvis US7 og 263.292 i Kina i 2022.

Sygdomme i det kardiovaskulære system indtager selvsikkert førstepladsen blandt årsagerne til handicap og dødelighed i udviklede lande. I de senere år har mange klinikere, videnskabsmænd og ingeniører været involveret i bestræbelserne på at udvikle sikrere procedurer, nye biomaterialer, hjerteerstatninger, livsunderstøttende systemer og sikrere metoder til at kontrollere hjertearytmier og forbedre ventrikulær ombygning efter skade. Fremskridt inden for medicin gennem de seneste årtier er tydeligt manifesteret i den hurtige udvikling af hjerte-kar-kirurgi. På trods af disse teknologiske fremskridt er hjertekirurgi fortsat en højrisikooperation.

Hjertekirurgi er ledsaget af en række komplikationer. Den perioperative dødelighed i den generelle population af hjertekirurgipatienter varierer fra 2 til 10 % afhængigt af operationstypen, sværhedsgraden af ​​venstre ventrikulær dysfunktion og tilstedeværelsen af ​​samtidige sygdomme. Dette mønster gælder selv for rutineinterventioner med en relativt lav risiko for organdysfunktion, og ved visse typer operationer (kombinerede indgreb, rekonstruktive indgreb på den ascenderende aorta og aortabuen, multiklaphjertekirurgi) kan forekomsten af ​​alvorlig organdysfunktion stige til 70 % med behov for understøttende terapi i 16 % af tilfældene. Grundlæggende rationale, udvikling og implementering af perioperative organbeskyttelsesteknologier i klinisk praksis vil redde livet for op til 20 tusinde mennesker om året og spare op til 1 milliard amerikanske dollars til sundhedssystemet.

Søgen efter en optimal strategi for adjuverende organbeskyttelse fortsætter. Det er yderst lovende at identificere potentielle farmakologiske midler, der er direkte triggere eller mediatorer af implementeringen af ​​den organoprotektive fænotype under hjertekirurgi. Blandt postoperative komplikationer er akut nyreskade og nyresvigt, forlænget ventilation, myokardieinfarkt og slagtilfælde samt kognitiv dysfunktion væsentlige årsager til dødelighed hos patienter, der gennemgår og efterfølger hjertekirurgi.

Inhaleret nitrogenoxid (NO) er en selektiv pulmonal vasodilator godkendt af U.S. Food and Drug Administration (FDA) i 1999 til behandling af vedvarende pulmonal hypertension hos nyfødte (PPHN). Inhaleret NO er ​​i vid udstrækning blevet brugt i Europa siden 1992 og opnåede status som lægemiddel i Frankrig i 2001 og i Belgien i 2008. De europæiske markedstilladelser (MA) definerede 2 mærkede indikationer: PPHN og behandling af PH relateret til hjertekirurgi. Det mest almindelige scenarie for påbegyndelse af iNO-terapi ved runde hjertekirurgi er postoperativ højre ventrikulær dysfunktion af svigt i indstillingen af ​​øget pulmonal vaskulær modstand, som er relateret til pulmonal hypoperfusion eller aktivering af systemisk inflammatorisk respons. Hjerteprocedurer med forlænget CPB er forbundet med et progressivt højt niveau af hæmolyse, hvilket forårsager frigivelse af frit hæmoglobin (fHb) og stigning af NO-hæmmer asymmetrisk dimethylarginin. Deoxygeneringsreaktionen med fHb og inhiberingen af ​​den endoteliale NO-syntetase forårsager vaskulær NO-depletering, hvilket fører til endoteldysfunktion og vasokonstriktion. Indånding af NO kan oxidere plasma Oxy-Hb til Met-Hb og derved reducere plasma NO-opfangning i forbindelse med hæmolyse. I en tidligere undersøgelse viste iNO lovende fordele ved at sænke plasma NO-forbruget i nærvær af hæmolyse. Supplering af NO i CPB-kredsløbet kunne reducere NO-forbruget, muligvis sænke postoperativ systemisk og pulmonal vaskulær modstand og dermed forbedre ventrikulo-arteriel kobling, hjertevolumen og organperfusion. Derudover kunne CPB inducere systemisk inflammation på grund af iskæmisk reperfusionsskade, hvilket kunne bidrage til myokardiedysfunktion og til yderligere at reducere endogen NO-produktion. I denne indstilling kunne inhaleret NO udøve immunmodulation og begrænse myokardiedysfunktion. Da mange aspekter af hjertekirurgi, herunder pulmonal iskæmi, de skadelige virkninger af kardiopulmonal bypass på pulmonal vasoaktiv indvirkning på PVR, endotel dysfunktion og NO-veje, virker behandling ved supplerende levering af NO logisk. iNO er ​​også blevet brugt efter hjertekirurgi, herunder efter hjertetransplantation for at reducere afterload på højre ventrikel med det formål at øge hjertevolumen og mindske risikoen for RV-svigt.

To undersøgelser er blevet frigivet, der viser, at tilsætning af gasformigt NO i CPB-kredsløbet resulterede i myokardiebeskyttelse, en reduktion i længden af ​​mekanisk ventilation, og postulerede, at denne effekt kan skyldes de antiinflammatoriske egenskaber af NO. multicenter, dobbeltblindet, randomiseret kontrolleret forsøg med inhalation af NO hos 250 patienter med ST-elevation myokardieinfarkt (STEMI). Inhalation af NO ved 80 ppm i 4 timer hos disse patienter efter hjertekateterisering var sikker, og der var en tendens til nedsat frekvens af bivirkninger efter 4 måneder (P=0,10) og 1 år (P=0,06) hos patienter, der fik NO . Forbedringen i hjerteoutput som reaktion på inhaleret NO hos patienter, der gennemgår hjertekirurgi, var blevet påvist i en række undersøgelser, den eksisterende evidens giver ikke langsigtede sygeligheds- eller dødelighedsdata til at understøtte en fordel ved disse midler på kliniske resultater. Baseret på den tilgængelige kliniske evidens er der kun svage retningslinjer for klinisk praksis på området og kun europæiske ekspertudtalelser for brugen af ​​iNO i rutinemæssig og mere specialiseret hjertekirurgi. Der er behov for en stor multicenter randomiseret kontrolleret undersøgelse for at bekræfte administrationen af ​​iNO som et effektivt våben til kampen mod livstruende komplikationer hos højrisiko hjertekirurgiske patienter.

Forbedringen i hjerteoutput som reaktion på inhaleret NO hos patienter, der gennemgår hjertekirurgi, var blevet påvist i en række undersøgelser, den eksisterende evidens giver ikke langsigtede sygeligheds- eller dødelighedsdata til at understøtte en fordel ved disse midler på kliniske resultater. Nylige beviser fortsatte med at påvise biologiske fordele, hæmodynamisk vigtige fysiologiske fordele og er begyndt at påvise nogle meningsfulde kliniske resultater, såsom reduktion i varigheden af ​​mekanisk ventilation og ophold på intensivafdelingen. Nogle få isolerede rapporter har også antydet, at administration af inhaleret NO forbedrede evnen til at adskille fra kardiopulmonal bypass under hjerteoperationer, mindskede behovet for inotrop eller vasopressorstøtte, reducerede varigheden af ​​postoperativ mekanisk ventilation og reducerede intensivafdelingen (ICU) opholdets længde. Det blev påvist, at iNO førte til en lille reduktion af ICU-ophold hos patienter, der gennemgår ventilkirurgi, i en delanalyse af en systemisk gennemgang af 18 RCT'er af hjertekirurgi for voksne. Disse observerede fordele er dog ikke blevet gengivet i andre undersøgelser.

Hvorvidt behandling af pulmonal hypertension med inhaleret NO under hjertekirurgi ændrer klinisk vigtige patientresultater (dvs. dødelighed og længden af ​​intensivophold og hospitalsindlæggelse) er ukendt. Nylig systemisk gennemgang af, at NO har minimal eller nul effekt på større kliniske resultater. I en nylig systemisk gennemgang og meta-analyse af 10 undersøgelser med 434 patienter konkluderede forfatterne, at inhaleret NO forbedrede højre ventrikulære ydeevne sammenlignet med intravenøst ​​administrerede midler. Imidlertid var iNO ikke placebo overlegne med hensyn til faldende dødelighed og havde ingen effekt på længden af ​​hospitalsindlæggelse hos voksne patienter, der gennemgår hjertekirurgi med kardiopulmonal bypass. Det terapeutiske potentiale af NO, kombineret med en god sikkerhedsprofil, retfærdiggør dets brug, på trods af manglen på definitive beviser, der viser forbedrede langsigtede resultater eller overlevelse blandt hjertekirurgiske patienter, hjertetransplanterede patienter, lungetransplanterede patienter og patienter med implanterbart mekanisk kredsløb. støtte enheder. På trods af en næsten 30-årig historie med brug, er der stadig ikke noget overbevisende evidensgrundlag og klare anbefalinger for brugen af ​​NO ved hjertekirurgi. Der er ikke tilstrækkelig evidens til at nå til enighed om dosering, behandlingsvarighed eller effekt på patientresultater, selv for rutinemæssige indikationer.

Baseret på den tilgængelige kliniske evidens er der kun svage retningslinjer for klinisk praksis på området og kun europæiske ekspertudtalelser for brugen af ​​iNO i rutinemæssig og mere specialiseret hjertekirurgi. Der er behov for en stor multicenter randomiseret kontrolleret undersøgelse for at bekræfte administrationen af ​​iNO som et effektivt våben til kampen mod livstruende komplikationer hos højrisiko hjertekirurgiske patienter.

Af komplikationerne er akut nyreskade (AKI) den mest almindelige organsvigt forbundet med hjertekirurgi. Epidemiologiske data rapporterer, at AKI forbundet med hjertekirurgi kan forekomme i omkring 30-70 % af tilfældene efter hjertekirurgi, der kræver CPB, og op til 20 % af patienterne har behov for postoperativ nyreudskiftningsterapi. Forekomst af AKI er forbundet med forlænget intensivbehandling og nedtrapningsindlæggelse, øgede perioperative plejeomkostninger og mest signifikant en højere postoperativ morbiditet og mortalitet. Forlænget CPB forårsager hæmolyse med høje niveauer af cirkulerende plasmahæmoglobin, der fjerner NO via deoxygeneringsreaktionen, udtømmer endogen NO og forårsager vasokonstriktion, proksimal nyretubulær skade og AKI.

Tidligere antog vores forskergruppe, at administration af 80 ppm NO under den forlængede CPB-proces og derefter ville bevare nyrefunktionen ved at omdanne plasma-Hb til Met-Hb og forhindre intrarenale oxidative reaktioner og NO-opfangning. Derefter gennemførte vi et enkelt center, prospektivt, randomiseret, dobbeltblindet kontrolleret forsøg, der involverede 244 patienter med normal nyrefunktion, som gennemgik elektiv gensidig klapoperation, der krævede forlænget CPB. Inhaleret NO ved 80 ppm blev leveret ved starten af ​​CPB via oxygenatoren og efterfølgende gennem den mekaniske ventilator i op til 24 timer. Forekomsten af ​​AKI hos patienter behandlet med NO faldt fra 64 % til 50 % (P=0,014). Den gavnlige virkning af NO var forbundet med en 22 % relativ risikoreduktion i AKI-incidensen, hvilket oversattes til en 42 % relativ reduktion af kronisk nedsat nyrefunktion. NO-behandling resulterede i, at færre patienter gik over til stadium 3 kroniske nyresygdomme (estimeret glomerulær filtrationshastighed, eGFR < 60 ml/min/1,73 m2, 18 % mod 31 %). MAKE-indekset (Major Adverse Kidney Event), defineret som et sammensat resultat af tab af 25 % af eGFR fra baseline, nyresygdom i slutstadiet, der kræver en kontinuerlig nyreerstatningsterapi, og dødelighed efter 30 dage, 90 dage og 1 år var mere end halveret i NO-behandlingsgruppen. Blandt disse kinesiske patienter, der krævede langvarig CPB, reducerede 80 ppm NO-eksponering ikke kun AKI-hyppigheden og reducerede yderligere overgangen til stadium 3 CKD efter 90 dage og 1 år. På grund af den lille stikprøvestørrelse blev der dog kun observeret en tendens til nedsat dødelighed i NO-gruppen. Furthur, den førende PI i den nuværende retssag mod Rusland, Kamenshchikov N.O et al. viste den nefroprotektive effekt af nitrogenoxid ved at reducere markører for skade og forbedre nyrernes funktionelle status i den perioperative periode hos hjertekirurgiske patienter opereret under CPB. Forfatterne vurderede koncentrationen af ​​pro-inflammatoriske og anti-inflammatoriske mediatorer, niveauet af plasma frit hæmoglobin (fHb) samt hæmodynamiske parametre, som ikke afveg signifikant mellem grupperne. Der var ingen klinisk signifikante stigninger i NO2 i den inhalerede luft-gasblanding eller serum methæmoglobin (MetHb) koncentrationer.

Til dato er data fra meta-analyser om effekten af ​​nitrogenoxid på resultater i hjertekirurgi fortsat modstridende. Det blev således vist, at perioperativ levering af inhaleret nitrogenoxid resulterede i ingen eller minimal fordel hos patienter med pulmonal hypertension, der gennemgår hjertekirurgi. I en anden meta-analyse blev 5 studier og 579 patienter inkluderet for at undersøge effekten af ​​NO på nyrefunktionen hos patienter, der gennemgår kardiopulmonal bypass. Det viste sig, at NO var forbundet med reduceret risiko for AKI, når det startede fra begyndelsen af ​​CPB, hvilket indikerer, at fordelene ved NO kun kan udøves, når NO blev administreret, før skaden forårsaget af CPB opstår. Begrænsningen af ​​disse systemiske review er, at effekten af ​​iNO på dødeligheden ikke blev angivet. Den seneste meta-analyse til dato har vist, at brug af inhaleret nitrogenoxid under kardiopulmonal bypass reducerer liggetiden på intensivafdelingen, og for børn reducerer det varigheden af ​​mekanisk ventilation. Der kræves således store randomiserede undersøgelser for at fastslå effekten af ​​NO på kliniske resultater i hjertekirurgi under CPB og yderligere bestemme dosis, timing og varighed af NO-administration. En nylig opdateret meta-analyse udført af vores forskergruppe med 27 undersøgelser inkluderet, det samlede resultat viste, at iNO reducerede varigheden af ​​mekanisk ventilation, ingen signifikante fordele blev påvist på intensivophold, hospitalsophold og dødelighed hos patienter, der gennemgår hjertekirurgi. . Dette kan tilskrives den lille stikprøvestørrelse af de mest inkluderede undersøgelser og heterogenitet i timing, dosering og varighed af iNO-administration.

Foreløbige data understøtter effekten af ​​inhaleret NO på at reducere biomarkører for organskade og kliniske tegn på organdysfunktion i hjertekirurgi under CPB. Potentielt kan NO forbedre de kliniske resultater ved hjertekirurgi. Det optimale terapeutiske regime for perioperativ NO-terapi er dog ukendt. Til denne undersøgelse valgte vi NO-koncentrationsdoser på op til 40 ppm under mekanisk ventilation og 80 ppm under CPB som optimale til at maksimere de organbeskyttende effekter, som vist i tidligere undersøgelser, og samtidig anses sådanne doser for sikre. Resultaterne af aktuelle metaanalyser indikerer, at strategien med iNO-medieret beskyttelse kan reducere større komplikationer. Vi antager, at brugen af ​​inhaleret NO under operation, under CPB og også i den tidlige postoperative periode på intensivafdelingen ved koncentrationer, der er acceptable i klinisk praksis, kan forhindre større organsvigt og reducere behovet for intensiv erstatnings-/vedligeholdelsesterapi. Resultaterne af denne undersøgelse, hvis vores hypotese bekræftes, kan medføre fordele for samfundet som forbedrede resultater af hjertekirurgi, reduktion af den økonomiske byrde og logistiske udfordringer til behandling af postoperative komplikationer og efterfølgende rehabilitering af patienter til sundhedssystemet, samt som den følelsesmæssige og økonomiske byrde på patienter og deres familier. For at teste denne hypotese har vi designet denne multicenter RCT.

I dette multicenter, randomiserede (1:1) kontrollerede, parallelarmede overlegenhedsforsøg antog vi, at administration af NO-gas fra starten af ​​CPB varede indtil 6 timer efter ICU-indlæggelse eller indtil ekstubation, alt efter hvad der kommer først. vil mindske forekomsten af ​​større uønskede hændelser med reduceret behov for intensiv livsstøtte og dermed forbedret postoperativ prognose. Denne undersøgelse var designet til at bestemme, om NO indgivet under og efter hjertekirurgi reducerer forudspecificerede sammensatte resultater 30 dage efter operationen.