吸引脂肪から単離された新鮮な未培養の自家脂肪由来再生細胞を用いたLVEF 40%以下の症候性虚血性慢性うっ血性心不全患者の治療の安全性と有効性を評価する前向き無作為化プラセボ対照多施設共同研究。

研究の説明 この研究の目的は、単回の逆行性心内注射が最善の治療の安全性と有効性を持っているにもかかわらず、慢性うっ血性心不全（iHF）および左室駆出率（LVEF）が40％以下の患者を調査することです。ポイントオブケアで吸引脂肪から単離された未培養の自家脂肪由来再生細胞（UA-ADRC）の静脈（i.c.v.）注射。 細胞は、Transpose® RT / Matrase System (InGeneron、ヒューストン、テキサス州、米国) を使用して、オーバーザワイヤーの小型バルーン カテーテルを介して単離され、冠状静脈洞を通って進められ、対象部位の冠状静脈内に配置されます。 、最善の治療を受けている患者との比較。

この研究は、バルーン増強 i.cv による iHF の治療が効果的であるという仮説を立てています。 Transpose RT / Matrase システム (InGeneron) を使用したポイントオブケアでの吸引脂肪から単離された UA-ADRC の注射は安全かつ効果的であり、最善の医療よりも効果的です。

この研究の主な目的は、単一のバルーン増強逆行性 i.cv による iHF 治療の安全性と有効性を評価することです。 UA-ADRC の注入。 有効性は、心臓磁気共鳴画像法（cMRI）または心臓CTを使用して実証された全体的な心臓機能パラメーターの改善と、1回のi.cv後の臨床エンドポイントによって比較することにより、優位性研究デザインで実証されます。 UA-ADRC の注射で最善の治療を。 安全性は、重大な心臓有害事象（MACE）およびその他の有害事象を報告することによって実証されます。

iHFおよびLVEF低下(≦40%)を有する合計n=36人の患者が、i.cvに無作為に割り当てられる。 UA-ADRC の注射（UA-ADRC グループ; n=24）または最善の治療（対照グループ; n=12）。 登録は最大 4 つの研究施設で行われ、その中には主任研究者 (博士) の国立科学研究センターも含まれます。 アスタナ（カザフスタン）のAbay Baigenzhin）は、36人の患者を研究に登録する予定である。 研究期間は患者を研究に登録する期間であり、6 か月かかります。 治療後の個別のフォローアップ期間は6か月です。

フォローアップスケジュールは以下の通りです。 フォローアップ訪問は治療後1、3、6か月後に行われます。 フォローアップ訪問には、cMRI または cCT による評価、心エコー検査を含む身体検査、患者報告の転帰アンケート、薬物使用の管理、心臓疾患による入院回数、および有害事象のモニタリング (MACE を含む) が含まれます。 1、3、6か月の追跡調査を終えた対照群の患者には、幹細胞療法も提供される。 両グループの残りの患者全員には、12か月および24か月の追跡調査のためのその後の登録研究への参加が提案される。この研究には、身体検査、患者報告の転帰アンケート、薬物使用状況、心臓病による入院回数などが含まれる可能性がある。 、有害事象モニタリング（MACEを含む）およびcMRIまたはcCT。 これらの長期データは、対応するベースライン データと比較されます。

主要評価項目は、心臓 MRI (cMRI) または cCT によって評価された 6 か月後の左心室駆出率 (LVEF) によって表される心機能です。 治療の成功は、ベースラインから 6 か月の追跡調査までの LVEF の 15% 相対増加として定義されます。 治療群の患者の 65% で治療の成功が期待されるのに対し、対照群では 10% です。 副次評価項目はベースライン時と治療後 6 か月後に評価され、次のものが含まれます。

1. n末端pro-b型ナトリウム利尿ペプチド（NT-proBNP）、
2. 6分間の歩行テスト、
3. ミネソタ州心不全生活質問票 (MLHFQ) スコア、
4. 心臓病による入院の必要性、心臓関連の死亡、
5. 治療に関連した有害事象（MACEを含む）の発生率、
6. cMRI 患者のみ: 左心室瘢痕組織の相対量、左心室ブルズアイ分節収縮領域。

これは、iHF患者を対象とした、利用可能な最善の治療とバルーン増強単回i.cvを比較した、前向き、無作為化、対照、多施設共同の安全性および有効性研究である。 24 人の患者に、Transpose RT / Matrase システム (InGeneron) を使用してポイントオブケアで吸引脂肪から分離された UA-ADRC を注射し、対照群の 12 人の患者には利用可能な最良の医療を提供しました。

背景 心不全および心筋梗塞 (MI) は、虚血性心疾患 (IHD) の結果です [1]。 近年、細胞ベースの治療が虚血心筋を再生するための有望な戦略として浮上している[2-4]。 しかし、関連する臨床試験の一般に残念な結果により、MIに対する新規でより効果的な細胞ベースの治療法の開発の必要性が確立されました。 この点に関して、慢性心筋梗塞（すなわち、以前に心筋梗塞を患った患者）（CMI）の治療には、急性心筋梗塞（AMI）の治療とは異なるアプローチが必要であることに注目すべきである。

多能性幹細胞の量は、骨髄よりも脂肪組織の方が有意に多いことが報告されています (5% ～ 10% 対 0.1%) [12]。 新鮮で未培養、未改変の自家脂肪由来再生細胞 (UA-ADRC) は、培養で増殖させた脂肪由来幹細胞 (ASC) よりも利点があり、UA-ADRC ではポイントオブケアでの即時使用が可能ですが、安全性が低いという利点があります。培養や改変が適用されていないため、懸念が生じます。

動物モデルにおけるいくつかの実験研究は、AMI の治療における UA-ADRC の可能性を実証しており [13-15]、最初の臨床試験 (APOLLO) では有望な予備結果が示されました [16]。 我々は最近、UA-ADRCによる慢性虚血性心不全（MI後4週間以上）の治療に関するブタの前臨床研究の結果を発表した[28]。 この研究では、慢性虚血性心不全のブタモデルにおける UA-ADRC の逆行性送達により、心筋機能が大幅に改善され、心筋量が増加し、瘢痕組織形成が減少することが実証されました。 この研究の一環として、幹細胞による iHF の治療に関する前臨床研究を検討するために、PRISMA ガイドラインに従った文献の証拠に基づく系統的レビューが実施されました [28]。

慢性虚血性心筋症患者28名を含む研究からの予備結果 慢性虚血性心筋症患者28名を含む間質血管画分の投与（心筋への針カテーテルによる）の安全性と予備有効性を評価したある研究で、著者らは以下の結果を報告した。ベースラインおよび治療後 3 か月および 6 か月後に 6 分間の歩行テストと LVEF (該当する場合は 12 か月後に追加検査あり)。 LVEF は、3 か月および 6 か月の追跡調査までにベースラインから増加しました。 6分間の歩行テストの結果は、3、6、12か月の追跡調査までに、ベースラインから約80メートルのパフォーマンスの向上を示しました[18]。

現在設計されているランダム化前向き研究と同等の包含基準および除外基準を持つ患者を対象とした最初の非盲検パイロット研究の結果 このランダム化研究のパイロット段階研究は、カザフスタンのアスタナにある国立科学医療センターと協力して実施されました。 慢性虚血性心不全と診断され、少なくとも1ヶ月の標準治療後に症状や機能の改善が認められなかった6人の患者(男性5人、女性1人、NYHAクラスIII、年齢61.3±6.2歳)が登録された。 すべての患者は、心筋損傷および左心室機能不全の証拠を伴う冠動脈疾患を記録していました。 参加者 6 人中 5 人が LVEF ≤40% を示しました。 すべての患者は、意識のある鎮静と局所麻酔下で脂肪吸引を受けました。 脂肪吸引液は、Transpose® RT / Matrase System (InGeneron、ヒューストン、テキサス州、米国) を使用して、確立された InGeneron 手順に従って処理され、UA-ADRC を含む間質血管画分の細胞懸濁液を生成しました。 この細胞調製物を、冠状静脈洞を介して対応する冠状静脈に逆行的に注入した。 関心のある主な結果は、ベースラインから 3 ～ 6 か月までの LVEF (cMRI によって評価) の変化でした。 6 人の患者のうち 5 人で、LVEF の改善が観察されました。 さらに、報告された有害事象は、腹部の脂肪吸引部位の軽度のあざ/腫れ/発赤に関連していました。 最初の追跡段階を通じて、心不全症状による入院や健康状態の悪化はありませんでした。

UA-ADRC を使用する理論的根拠と結果

UA-ADRC には、再生細胞療法で使用される、または再生細胞療法のために研究中の他の種類の細胞に比べて、いくつかの利点があります。

• UA-ADRC は、ES 細胞について報告されているような倫理的懸念や奇形腫形成のリスクを共有していません [19-21]。
• どちらの UA-ADRC も腫瘍形成のリスクを共有しません [22-24]。
• UA-ADRC は HLA 不一致のリスクを負わない自己細胞であるため [25-27]。
• 脂肪組織は、ほと​​んどの患者において脂肪吸引によって比較的簡単に採取できます。 さらに、未培養の血管関連間葉系幹細胞は、SVF 細胞の総集団の最大 12% に相当する可能性があります [28]。一方、真の幹細胞とみなされるのは、骨髄有核細胞の総集団の 0.001% ～ 0.1% のみです [31、32]。 。
• 脂肪吸引による脂肪組織の採取は、通常、ミニ脂肪吸引を必要とする骨髄の採取よりも侵襲性が低くなります[31、33、34]。
• 新しい UA-ADRC を使用すると、ポイントオブケアですぐに使用できるようになります [14、41-43]。
• 同じ外科手術中に自己および相同的な方法で UA-ADRC を使用する場合、それらは欧州医薬品庁によって先進医療用医薬品 (ATMP) とはみなされていません [40]。
• 最近の研究では、例えば、急性心筋梗塞後の心機能の回復[48]、骨の再生[50]、腱の再生[51]などにおいて、ASCよりもUA-ADRCが非劣性であるか、さらには優れていることが示されている（[4]も参照） 。

ポイントオブケアで UA-ADRC を提供するための最適なシステムは、できるだけ短い時間で、可能な限り少ない量の脂肪組織から可能な限り多くの生きた ADRC を単離し、細胞を可能な限り最高濃度で提供できる必要があります。最終的な細胞懸濁液。 この点に関して、Transpose RT / Matrase システム (InGeneron、ヒューストン、テキサス州、米国) が、生細胞収量 (すなわち、生細胞数 / mLの脂肪吸引物）。

具体的には、(i) Transpose RT / Matrase システム (InGeneron) で分離された UA-ADRC の 1 回の i.cv 注射は iHF の治療において安全かつ効果的である、(ii) この治療法は統計的に有意に有効である、という仮説を立てています。ガイドラインに基づいた薬物治療のみであり、(iii) UA-ADRC の i.cv 注射は、これとその後の多施設ランダム化対照によって安全性と標準的な最大薬物療法よりも高い有効性が実証されれば、広く受け入れられる可能性があります。試練。