Une étude prospective, randomisée, contrôlée par placebo et multicentrique pour évaluer la sécurité et l'efficacité du traitement des patients atteints d'insuffisance cardiaque symptomatique, ischémique et chronique avec une FEVG ≤ 40 % avec des cellules régénératives fraîches, non cultivées, autologues, dérivées de l'adipose, isolées du lipoaspirate.

Description de l'étude Le but de l'étude est d'étudier chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive chronique (iHF) et une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) égale ou inférieure à 40 % malgré la meilleure sécurité du traitement médical et l'efficacité d'un seul intra-cardiaque rétrograde. injection veineuse (i.cv.) de cellules régénératives d'origine adipeuse (UA-ADRC) non cultivées, autologues, isolées du lipoaspirate au point de service. Les cellules seront isolées à l'aide du système Transpose® RT / Matrase (InGeneron, Houston, TX, USA) à travers un petit cathéter à ballonnet sur fil, avancé à travers le sinus coronaire et situé dans une veine coronaire au site d'intérêt. , par rapport aux patients bénéficiant du meilleur traitement médical.

Cette étude émet l'hypothèse que le traitement de l'iHF avec un i.cv amélioré par ballon. L'injection d'UA-ADRC isolés du lipoaspirate au point d'intervention à l'aide du système Transpose RT / Matrase (InGeneron) est sûre et efficace et est plus efficace que le meilleur traitement médical.

L'objectif principal de cette étude est d'évaluer l'innocuité et l'efficacité du traitement de l'iHF avec un seul i.cv rétrograde amélioré par ballon. injection d’UA-ADRC. L'efficacité sera démontrée dans une conception d'étude de supériorité en comparant l'amélioration des paramètres fonctionnels cardiaques globaux démontrés par imagerie par résonance magnétique cardiaque (IRMc) ou tomodensitométrie cardiaque, et par les critères cliniques après une seule i.cv. injection d'UA-ADRC, pour obtenir le meilleur traitement médical. La sécurité sera démontrée par la déclaration des événements cardiaques indésirables majeurs (MACE) et d'autres événements indésirables.

Un total de n = 36 patients atteints d'iHF et d'une FEVG réduite (à ≤ 40 %) seront assignés au hasard à i.cv. injection soit d'UA-ADRC (groupe UA-ADRC ; n = 24), soit du meilleur traitement médical (groupe témoin ; n = 12). L'inscription aura lieu dans quatre sites d'étude, parmi lesquels le Centre national de recherche scientifique du chercheur principal (Dr. Abay Baigenzhin) à Astana (Kazakhstan), recrutera 36 patients dans l'étude. La durée de l'étude correspond au temps d'inscription des patients à l'étude et prendra 6 mois. La durée du suivi individuel après le traitement est de 6 mois.

Le calendrier de suivi est le suivant. Des visites de suivi auront lieu 1, 3 et 6 mois après le traitement. La visite de suivi comprendra une évaluation par IRMc ou cCT, examens physiques, y compris échocardiographie, questionnaires sur les résultats rapportés par les patients, contrôle de l'utilisation des médicaments, nombre d'hospitalisations pour problèmes cardiaques et surveillance des événements indésirables (y compris MACE). Les patients du groupe témoin qui ont terminé les visites de suivi de 1, 3 et 6 mois se verront proposer également d'être traités par thérapie par cellules souches. Tous les patients restants des deux groupes se verront proposer de participer à une étude de registre ultérieure pour des visites de suivi de 12 et 24 mois, qui pourraient inclure des examens physiques, des questionnaires sur les résultats rapportés par les patients, l'utilisation de médicaments, le nombre d'hospitalisations pour problèmes cardiaques. et la surveillance des événements indésirables (y compris MACE) et l'IRMc ou la tomodensitométrie. Ces données à long terme seraient comparées aux données de référence correspondantes.

Le critère d'évaluation principal doit être la fonction cardiaque représentée par la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) à 6 mois évaluée par IRM cardiaque (IRMc) ou cCT. Le succès du traitement est défini comme une augmentation relative de 15 % de la FEVG entre le départ et le suivi à 6 mois. Le succès du traitement est attendu chez 65 % des patients du groupe de traitement contre 10 % dans le groupe témoin. Les critères d'évaluation secondaires seront évalués au départ et 6 mois après le traitement et comprendront :

1. peptide natriurétique de type pro-b n-terminal (NT-proBNP),
2. test de marche de 6 minutes,
3. le score du Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire (MLHFQ),
4. nécessité d'une hospitalisation en raison de problèmes cardiaques, d'un décès d'origine cardiaque,
5. incidence des événements indésirables liés au traitement (y compris MACE),
6. Uniquement chez les patients atteints d'IRMc : quantité relative de tissu cicatriciel ventriculaire gauche, zones de contraction segmentaires de l'œil de taureau du ventricule gauche.

Il s'agit d'une étude prospective, randomisée, contrôlée, multicentrique, d'innocuité et d'efficacité chez des patients atteints d'iHF comparant le meilleur traitement médical disponible plus un i.cv unique amélioré par ballon. injection d'UA-ADRC isolés du lipoaspirate au point de service à l'aide du système Transpose RT / Matrase (InGeneron) chez 24 patients, jusqu'au meilleur traitement médical disponible chez 12 patients du groupe témoin.

Contexte L'insuffisance cardiaque et l'infarctus du myocarde (IM) sont des conséquences de la cardiopathie ischémique (IHD) [1]. Ces dernières années, les thérapies cellulaires sont apparues comme une stratégie prometteuse pour régénérer le myocarde ischémique [2-4]. Cependant, les résultats généralement décevants des essais cliniques connexes ont établi la nécessité de développer de nouvelles thérapies cellulaires plus efficaces pour l'IM. À cet égard, il convient de noter que le traitement de l’IM chronique (c’est-à-dire les patients ayant déjà subi un IM) (CMI) nécessite une approche différente de celle du traitement de l’IM aigu (IAM).

La quantité de cellules souches pluripotentes serait significativement plus élevée dans le tissu adipeux que dans la moelle osseuse (5 à 10 % contre 0,1 %) [12]. Les cellules régénératives dérivées du tissu adipeux (UA-ADRC) autologues fraîches, non cultivées, non cultivées, présentent l'avantage par rapport aux cellules souches dérivées du tissu adipeux (ASC) développées en culture que les UA-ADRC permettent une utilisation immédiate sur le lieu de soins, combinées à une faible sécurité. préoccupations, puisqu’aucune culture ou modification n’est appliquée.

Plusieurs études expérimentales sur des modèles animaux ont démontré le potentiel des UA-ADRC dans le traitement de l'IAM [13-15], et un premier essai clinique (APOLLO) a montré des résultats préliminaires prometteurs [16]. Nous avons récemment publié les résultats d'une étude préclinique porcine concernant le traitement de l'insuffisance cardiaque ischémique chronique (> 4 semaines après un IM) avec des UA-ADRC (28). Cette étude a démontré que l'administration rétrograde d'UA-ADRC dans un modèle porcin d'insuffisance cardiaque ischémique chronique améliorait de manière significative la fonction myocardique, augmentait la masse myocardique et réduisait la formation de tissu cicatriciel. Dans le cadre de cette étude, une revue systématique fondée sur des preuves de la littérature selon les lignes directrices PRISMA a été menée pour examiner les études précliniques sur le traitement de l'iHF avec des cellules souches [28].

Résultats préliminaires d'une étude incluant 28 patients atteints de cardiomyopathie ischémique chronique Dans une étude évaluant l'innocuité et l'efficacité préliminaire de l'administration d'une fraction vasculaire stromale (par un cathéter à aiguille dans le myocarde) incluant 28 patients atteints de cardiomyopathie ischémique chronique, les auteurs ont rapporté les résultats de le test de marche de six minutes et la FEVG au départ et trois et six mois (avec des tests supplémentaires à 12 mois le cas échéant) après le traitement. La FEVG a augmenté par rapport au départ à trois et six mois de suivi. Les résultats d'un test de marche de six minutes ont montré une augmentation des performances d'environ 80 m entre le départ et trois, six et douze mois de suivi [18].

Résultats de notre première étude pilote ouverte chez des patients avec des critères d'inclusion et d'exclusion comparables à l'étude prospective randomisée maintenant conçue. L'étude de phase pilote de cette étude randomisée a été menée en collaboration avec le National Scientific Medical Center, Astana, Kazakhstan. Six patients ont été recrutés (cinq hommes, une femme, classe III de la NYHA, âgés de 61,3 ± 6,2 ans) avec un diagnostic d'insuffisance cardiaque ischémique chronique et aucune amélioration des symptômes ou de la fonction après un traitement standard pendant au moins un mois. Tous les patients présentaient une maladie coronarienne documentée avec des signes de lésion myocardique et de dysfonctionnement ventriculaire gauche. Cinq participants sur six présentaient une FEVG ≤ 40 %. Tous les patients ont subi une liposuccion sous sédation consciente et anesthésie locale. Le lipoaspirate a été traité selon la procédure InGeneron établie pour produire une suspension cellulaire de fraction vasculaire stromale comprenant des UA-ADRC à l'aide du système Transpose® RT / Matrase (InGeneron, Houston, TX, USA). Cette préparation cellulaire a été injectée de manière rétrograde via le sinus coronaire dans la veine coronaire correspondante. Le principal résultat d'intérêt était le changement de la FEVG (évaluée par IRMc) par rapport à la valeur initiale à 3 à 6 mois. Chez cinq des six patients, une amélioration de la FEVG a été observée. De plus, les événements indésirables signalés étaient liés à de légers ecchymoses, gonflements ou rougeurs au site de liposuccion, dans la région abdominale. Il n’y a eu aucune hospitalisation ni déclin de l’état de santé dû aux symptômes d’IC tout au long de la phase de suivi initiale.

Justification et résultats de l’utilisation des UA-ADRC

Les UA-ADRC présentent plusieurs avantages par rapport aux autres types de cellules utilisées et/ou sous enquête pour la thérapie cellulaire régénérative :

• Les UA-ADRC ne partagent pas les préoccupations éthiques ni le risque de formation de tératome tel que rapporté pour les cellules souches embryonnaires [19-21].
• Aucun des deux UA-ADRC ne partage le risque de tumorigenèse [22-24].
• Parce que les UA-ADRC sont des cellules autologues qui ne présentent pas de risque de mésappariement HLA [25-27].
• Le tissu adipeux est relativement facile à prélever chez la plupart des patients par liposuccion. De plus, les CSM non cultivées associées aux vaisseaux peuvent représenter jusqu'à 12 % de la population totale de cellules SVF [28], alors que seulement 0,001 % à 0,1 % de la population totale de cellules nucléées de la moelle osseuse sont considérées comme de véritables cellules souches [31, 32]. .
• Le prélèvement de tissu adipeux par liposuccion est généralement moins invasif que le prélèvement de moelle osseuse [31, 33, 34] nécessitant une mini-liposuccion.
• L'utilisation de nouveaux UA-ADRC permet une utilisation immédiate au point de service [14, 41-43].
• Lors de l’utilisation d’UA-ADRC au cours d’une même intervention chirurgicale de manière autologue et homologue, ils n’ont pas été considérés comme des médicaments de thérapie innovante (ATMP) par l’Agence européenne des médicaments [40].
• Des études récentes ont indiqué la non-infériorité, voire la supériorité des UA-ADRC par rapport aux ASC, par exemple dans le sauvetage de la fonction cardiaque après un infarctus aigu du myocarde [48], la régénération osseuse [50] et la régénération tendineuse [51] (voir aussi [4]). .

Un système optimal pour fournir des UA-ADRC sur le lieu de soins devrait être capable d'isoler le plus grand nombre possible d'ADRC vivants à partir de la plus petite quantité possible de tissu adipeux, dans les plus brefs délais, et de fournir les cellules à la concentration la plus élevée possible dans une suspension cellulaire finale. À cet égard, il a été démontré dans la littérature que le système Transpose RT / Matrase (InGeneron, Houston, TX, USA) est la méthode la plus efficace en ce qui concerne le rendement en cellules viables (c'est-à-dire le nombre de cellules vivantes / mL de lipoaspiration).

Plus précisément, nous émettons l'hypothèse que (i) une seule injection i.cv d'UA-ADRC isolées avec le système Transpose RT / Matrase (InGeneron) est sûre et efficace dans le traitement de l'iHF, (ii) cette thérapie est statistiquement significativement plus efficace que juste un traitement médicamenteux basé sur des lignes directrices, et (iii) l'injection i.cv d'UA-ADRC sera probablement largement acceptée, si la sécurité et une efficacité supérieure à la thérapie médicamenteuse maximale standard seront démontrées par ceci et à la suite d'essais contrôlés randomisés multicentriques.