En prospektiv, randomiseret, placebo-kontrolleret, multicenter-undersøgelse til vurdering af sikkerhed og effektivitet ved behandling af symptomatisk, iskæmisk, kronisk kongestiv hjertesvigtpatienter med en LVEF på ≤40 % med friske, udyrkede, autologe, fedtafledte regenerative celler isoleret fra Lipoapirat.

Studiebeskrivelse Formålet med undersøgelsen er at undersøge patienter med kronisk kongestiv hjerteinsufficiens (iHF) og en venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) på lig med eller mindre end 40 % på trods af den bedste medicinske behandlingssikkerhed og effektivitet af en enkelt retrograd intra-cardiac venøs (i.cv.) injektion af udyrkede, autologe, fedtafledte regenerative celler (UA-ADRC'er) isoleret fra lipoaspirat på plejestedet. Cellerne vil blive isoleret ved hjælp af Transpose® RT / Matrase System (InGeneron, Houston, TX, USA) gennem et lille ballonkateter over-the-wire, ført gennem sinus coronary og placeret i en koronarvene på stedet af interesse. , versus patienter på bedste medicinske behandling.

Denne undersøgelse antager, at behandling af iHF med en ballonforstærket i.cv. injektion af UA-ADRC'er isoleret fra lipoaspirat på plejestedet ved hjælp af Transpose RT / Matrase-systemet (InGeneron) er sikker og effektiv og er mere effektiv end den bedste medicinske behandling.

Det primære formål med denne undersøgelse er at evaluere sikkerhed og effektivitet ved behandling af iHF med en enkelt, ballonforstærket retrograd i.cv. injektion af UA-ADRC'er. Effektiviteten vil blive demonstreret i et overlegent studiedesign ved at sammenligne forbedringer i globale hjertefunktionelle parametre demonstreret ved hjælp af cardiac magnetic resonance imaging (cMRI) eller Cardiac CT, og ved kliniske endepunkter efter en enkelt i.cv. injektion af UA-ADRC, til den bedste medicinske behandling. Sikkerhed vil blive demonstreret ved at indberette større uønskede hjertehændelser (MACE) og andre uønskede hændelser.

I alt n=36 patienter med iHF og en reduceret LVEF (ved ≤40%) vil blive tilfældigt tildelt i.cv. injektion af enten UA-ADRCs (UA-ADRCs gruppe; n=24) eller bedste medicinske behandling (kontrolgruppe; n=12). Tilmeldingen vil finde sted op til fire studiesteder, blandt dem National Science Research Center for Principal Investigator (Dr. Abay Baigenzhin) i Astana (Kasakhstan), vil inkludere 36 patienter i undersøgelsen. Undersøgelsens varighed er den tid, det tager at optage patienter i undersøgelsen, og vil tage 6 måneder. Individuel opfølgningstid efter behandlingen er 6 måneder.

Opfølgningsplanen er som følger. Opfølgningsbesøg vil finde sted 1, 3 og 6 måneder efter behandlingen. Opfølgningsbesøg vil omfatte en vurdering ved hjælp af cMRI eller cCT, fysiske undersøgelser inklusive ekkokardiografi, patientrapporterede udfaldsspørgeskemaer, kontrol af medicinforbrug, antal indlæggelser for hjertesygdomme og overvågning af bivirkninger (herunder MACE). De patienter i kontrolgruppen, der har afsluttet de 1, 3 og 6 måneders opfølgningsbesøg, vil også blive tilbudt at blive behandlet med stamcelleterapi. Alle resterende patienter i begge grupper vil blive tilbudt at deltage i en efterfølgende registerundersøgelse for 12 og 24 måneders opfølgningsbesøg, der kan omfatte fysiske undersøgelser, patientrapporterede udfaldsspørgeskemaer, medicinforbrug, antal indlæggelser for hjertesygdomme og overvågning af bivirkninger (herunder MACE) og cMRI eller cCT. Disse langsigtede data vil blive sammenlignet med de tilsvarende basisdata.

Det primære endepunkt skal være hjertefunktion repræsenteret ved venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) efter 6 måneder vurderet ved hjerte-MRI (cMRI) eller cCT. Behandlingssucces er defineret som en relativ stigning på 15 % af LVEF fra baseline til 6-måneders opfølgning. Behandlingssucces forventes hos 65 % af patienterne i behandlingsgruppen mod 10 % i kontrolgruppen. Sekundære endepunkter vil blive vurderet ved baseline og 6 måneder efter behandling og vil omfatte:

1. n-terminalt pro-b-type natriuretisk peptid (NT-proBNP),
2. 6-minutters gangtest,
3. scoren fra Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire (MLHFQ),
4. behov for indlæggelse på grund af hjertesygdomme, hjerterelateret død,
5. forekomst af behandlingsrelaterede bivirkninger (inklusive MACE),
6. Kun hos patienter med cMRI: relativ mængde af venstre ventrikulært arvæv, venstre ventrikulære tyreøje segmentale sammentrækningsområder.

Dette er et prospektivt, randomiseret, kontrolleret, multicenter, sikkerheds- og effektstudie i patienter med iHF, der sammenligner bedste tilgængelige medicinske behandling plus en ballonforstærket enkelt i.cv. injektion af UA-ADRC'er isoleret fra lipoaspirat på plejestedet ved hjælp af Transpose RT / Matrase-systemet (InGeneron) hos 24 patienter, til bedst tilgængelige medicinske behandling hos 12 patienter i kontrolgruppen.

Baggrund Hjertesvigt og myokardieinfarkt (MI) er konsekvenser af iskæmisk hjertesygdom (IHD) [1]. I de senere år er cellebaserede terapier dukket op som en lovende strategi til at genskabe iskæmisk myokardium [2-4]. Det generelt skuffende resultat af relaterede kliniske forsøg etablerede imidlertid et behov for at udvikle nye, mere effektive cellebaserede terapier til MI. I denne forbindelse er det værd at bemærke, at behandlingen af ​​kronisk MI (dvs. patienter med tidligere MI) (CMI) kræver en anden tilgang end behandlingen af ​​akut MI (AMI).

Mængden af ​​pluripotente stamceller er blevet rapporteret at være signifikant højere i fedtvæv end i knoglemarv (5% til 10% vs. 0,1%) [12]. Friske, udyrkede, umodificerede, autologe fedtafledte regenerative celler (UA-ADRC'er) har den fordel i forhold til kulturudvidede fedtafledte stamceller (ASC'er), at UA-ADRC'er tillader øjeblikkelig brug på plejestedet, kombineret med lav sikkerhed bekymringer, da der ikke anvendes dyrkning eller modifikation.

Adskillige eksperimentelle undersøgelser i dyremodeller har vist potentialet af UA-ADRC'er til behandling af AMI [13-15], og et første klinisk forsøg (APOLLO) viste lovende foreløbige resultater [16]. Vi har for nylig offentliggjort resultater af et præklinisk svinestudie vedrørende behandling af kronisk iskæmisk hjertesvigt (> 4 uger efter MI) med UA-ADRC'er [28]. Denne undersøgelse viste, at retrograd levering af UA-ADRC'er i en svinemodel af kronisk iskæmisk hjertesvigt signifikant forbedrede myokardiefunktion, øgede myokardiemasse og reducerede arvævsdannelse. Som en del af denne undersøgelse blev der udført en evidensbaseret systematisk gennemgang af litteraturen i henhold til PRISMA-retningslinjerne for at undersøge prækliniske undersøgelser af behandling af iHF med stamceller [28].

Foreløbige resultater fra en undersøgelse, der omfattede 28 patienter med kronisk iskæmisk kardiomyopati I et studie, der evaluerede sikkerheden og den foreløbige effektivitet af administration af stromal vaskulær fraktion (ved hjælp af et nålekateter ind i myokardiet), herunder 28 patienter med kronisk iskæmisk kardiomyopati, rapporterede forfatterne resultater fra seks minutters gangtest og LVEF ved baseline og tre og seks måneder (med yderligere test efter 12 måneder, hvis det er relevant) efter behandlingen. LVEF steg fra baseline til tre og seks måneders opfølgning. Resultater fra en seks-minutters gåtest viste en præstationsstigning på omkring 80 m fra baseline til tre, seks og tolv måneders opfølgning [18].

Resultater af vores indledende åbne pilotstudie i patienter med inklusions- og eksklusionskriterier, der kan sammenlignes med det nu designede randomiserede prospektive studie Pilotfasestudiet for dette randomiserede studie blev udført i samarbejde med National Scientific Medical Center, Astana, Kasakhstan. Seks patienter blev inkluderet (fem mænd, en kvinde, NYHA klasse III, alder 61,3±6,2 år) med diagnosen kronisk iskæmisk hjertesvigt og ingen forbedring af symptomer eller funktion efter standardbehandling i mindst en måned. Alle patienter havde dokumenteret koronararteriesygdom med tegn på myokardieskade og venstre ventrikulær dysfunktion. Fem ud af seks deltagere præsenterede LVEF på ≤40 %. Alle patienter gennemgik en fedtsugning under bevidst sedation og lokalbedøvelse. Lipoaspirat blev behandlet i overensstemmelse med den etablerede InGeneron-procedure for at producere en cellulær suspension af stromal vaskulær fraktion inklusive UA-ADRC'er ved at anvende Transpose® RT / Matrase System (InGeneron, Houston, TX, USA). Dette cellulære præparat blev retrogradt injiceret via den koronare sinus i den tilsvarende koronarvene. Det primære resultat af interesse var ændringen af ​​LVEF (vurderet ved cMRI) fra baseline til 3-6 måneder. Hos fem af de seks patienter blev der observeret en forbedring i LVEF. Yderligere rapporterede bivirkninger var relateret til milde blå mærker/hævelse/rødme på stedet for fedtsugning i abdominalområdet. Der var ingen indlæggelser eller helbredsnedgang på grund af HF-symptomer i hele den indledende opfølgningsfase.

Begrundelse og resultater for brug af UA-ADRC'er

UA-ADRC'er har flere fordele i forhold til andre typer celler, der anvendes i og/eller under undersøgelse til regenerativ celleterapi:

• UA-ADRC'er deler ikke etiske bekymringer eller risikoen for teratomdannelse som rapporteret for embryonale stamceller [19-21].
• Hverken UA-ADRC'er deler risikoen for tumorigenese [22-24].
• Fordi UA-ADRC'er er autologe celler, som ikke bærer risikoen for HLA-mismatch [25-27].
• Fedtvæv er relativt let at høste hos de fleste patienter gennem fedtsugning. Ydermere kan udyrkede vaskulær-associerede MSC'er repræsentere op til 12% af den samlede population af SVF-celler [28], hvorimod kun 0,001%-0,1% af den samlede population af knoglemarvskerneholdige celler betragtes som ægte stamceller [31, 32] .
• Høst af fedtvæv ved fedtsugning er typisk mindre invasivt end høst af knoglemarv [31, 33, 34] med mini-fedtsugning påkrævet.
• Brugen af ​​friske UA-ADRC'er tillader øjeblikkelig brug på plejestedet [14, 41-43].
• Når UA-ADRC'er anvendes under samme kirurgiske procedure på en autolog og homolog måde, er de ikke blevet betragtet som lægemidler til avanceret terapi (ATMP) af Det Europæiske Lægemiddelagentur [40].
• Nylige undersøgelser indikerede non-inferioritet eller endda overlegenhed af UA-ADRC'er i forhold til ASC'er ved for eksempel at redde hjertefunktion efter akut myokardieinfarkt [48], knogleregenerering [50] og seneregenerering [51] (se også [4]) .

Et optimalt system til at give UA-ADRC'er på plejestedet bør være i stand til at isolere det højest mulige antal levende ADRC'er fra den lavest mulige mængde fedtvæv på kortest mulig tid og give cellerne den højest mulige koncentration i en endelig cellesuspension. I denne henseende er det blevet påvist i litteraturen, at Transpose RT / Matrase-systemet (InGeneron, Houston, TX, USA) er den mest effektive metode med hensyn til det levedygtige celleudbytte (dvs. antallet af levende celler / ml lipoaspirat).

Specifikt antager vi, at (i) en enkelt i.cv-injektion af UA-ADRC'er isoleret med Transpose RT / Matrase-systemet (InGeneron) er sikker og effektiv i behandlingen af ​​iHF, (ii) denne terapi er statistisk signifikant mere effektiv end blot retningslinjebaseret lægemiddelbehandling, og (iii) i.cv-injektion af UA-ADRC'er vil muligvis vinde bred accept, hvis sikkerhed og højere effektivitet end standard maksimal lægemiddelbehandling vil blive demonstreret af dette og følgende randomiserede multicenter-kontrollerede forsøg.