En prospektiv, randomiserad, placebokontrollerad, multicenterstudie för att bedöma säkerhet och effektivitet vid behandling av symtomatiska, ischemiska, kroniska hjärtsviktspatienter med en LVEF på ≤40 % med färska, oodlade, autologa, fetthärledda regenerativa celler isolerade från Lipoapirat.

Studiebeskrivning Syftet med studien är att undersöka patienter med kronisk kongestiv hjärtsvikt (iHF) och en vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) på lika med eller mindre än 40 % trots bästa medicinska behandlingssäkerhet och effekt av en enda retrograd intrakardiell venös (i.cv.) injektion av oodlade, autologa, fetthärledda regenerativa celler (UA-ADRC) isolerad från lipoaspirat vid vårdpunkten. Cellerna kommer att isoleras med hjälp av Transpose® RT / Matrase-systemet (InGeneron, Houston, TX, USA) genom en liten ballongkateter som går över tråden, förs fram genom sinus kranskärlen och placeras i en kransven på den intressanta platsen , kontra patienter på bästa medicinska behandling.

Denna studie antar att behandling av iHF med en ballongförstärkt i.cv. injektion av UA-ADRC isolerade från lipoaspirat vid vårdplatsen med hjälp av Transpose RT / Matrase-systemet (InGeneron) är säker och effektiv och är effektivare än bästa medicinska behandling.

Det primära syftet med denna studie är att utvärdera säkerhet och effekt av behandling av iHF med en enda, ballongförstärkt retrograd i.cv. injektion av UA-ADRC. Effektiviteten kommer att demonstreras i en överlägsen studiedesign genom att jämföra förbättringar i globala hjärtfunktionella parametrar som demonstrerats med hjälp av hjärtmagnetisk resonanstomografi (cMRI) eller Cardiac CT, och genom kliniska endpoints efter en enda i.cv. injektion av UA-ADRC, för bästa medicinska behandling. Säkerheten kommer att demonstreras genom att rapportera stora biverkningar i hjärtat (MACE) och andra biverkningar.

Totalt n=36 patienter med iHF och reducerad LVEF (vid ≤40%) kommer att slumpmässigt tilldelas i.cv. injektion av antingen UA-ADRC (UA-ADRC Group; n=24) eller bästa medicinska behandling (kontrollgrupp; n=12). Registreringen kommer att ske upp till fyra studieplatser, bland dem National Science Research Center för huvudutredaren (Dr. Abay Baigenzhin) i Astana (Kazakstan), kommer att registrera 36 patienter i studien. Studiens varaktighet är tiden för att registrera patienter i studien och kommer att ta 6 månader. Individuell uppföljningstid efter behandlingen är 6 månader.

Uppföljningsschemat är som följer. Uppföljningsbesök kommer att äga rum 1, 3 och 6 månader efter behandlingen. Uppföljningsbesöket kommer att omfatta en bedömning med cMRI, eller cCT, fysiska undersökningar inklusive ekokardiografi, patientrapporterade resultatfrågeformulär, kontroll av läkemedelsanvändning, antal sjukhusvistelser för hjärttillstånd och övervakning av biverkningar (inklusive MACE). De patienter i kontrollgruppen som har avslutat 1, 3 och 6 månaders uppföljningsbesök kommer att erbjudas att behandlas med stamcellsterapi också. Alla återstående patienter i båda grupperna kommer att erbjudas att delta i en efterföljande registerstudie för 12 och 24 månader långa uppföljningsbesök, som kan inkludera fysiska undersökningar, patientrapporterade utfallsfrågeformulär, medicinanvändning, antal sjukhusvistelser för hjärtsjukdomar , och biverkningsövervakning (inklusive MACE) och cMRI eller cCT. Dessa långtidsdata skulle jämföras med motsvarande basdata.

Den primära ändpunkten ska vara hjärtfunktionen representerad av vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) vid 6 månader bedömd med hjärt-MRT (cMRI) eller cCT. Behandlingsframgång definieras som en 15 % relativ ökning av LVEF från baslinjen till 6 månaders uppföljning. Behandlingsframgång förväntas hos 65 % av patienterna i behandlingsgruppen mot 10 % i kontrollgruppen. Sekundära effektmått kommer att bedömas vid baslinjen och 6 månader efter behandling och kommer att inkludera:

1. n-terminal pro-b-typ natriuretisk peptid (NT-proBNP),
2. 6 minuters gångtest,
3. poängen från Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire (MLHFQ),
4. behov av sjukhusvistelse på grund av hjärttillstånd, hjärtrelaterad död,
5. förekomst av behandlingsrelaterade biverkningar (inklusive MACE),
6. Endast hos patienter med cMRI: relativ mängd av vänster kammare-trikulär ärrvävnad, vänster kammare tjuröga segmentella sammandragande områden.

Detta är en prospektiv, randomiserad, kontrollerad, multicenter, säkerhets- och effektstudie på patienter med iHF som jämför bästa tillgängliga medicinska behandling plus en ballongförstärkt singel i.cv. injektion av UA-ADRC isolerade från lipoaspirat vid vården med hjälp av Transpose RT / Matrase-systemet (InGeneron) hos 24 patienter, till bästa tillgängliga medicinska behandling hos 12 patienter i kontrollgruppen.

Bakgrund Hjärtsvikt och hjärtinfarkt (MI) är konsekvenser av ischemisk hjärtsjukdom (IHD) [1]. Under de senaste åren har cellbaserade terapier dykt upp som en lovande strategi för att återskapa ischemiskt myokardium [2-4]. Men det generellt nedslående resultatet av relaterade kliniska prövningar etablerade ett behov av att utveckla nya, mer effektiva cellbaserade terapier för MI. I detta avseende bör det noteras att behandlingen av kronisk hjärtinfarkt (dvs patienter med tidigare hjärtinfarkt) (CMI) kräver ett annat tillvägagångssätt än behandlingen av akut hjärtinfarkt (AMI).

Mängden pluripotenta stamceller har rapporterats vara signifikant högre i fettvävnad än i benmärg (5 % till 10 % mot 0,1 %) [12]. Färska, oodlade, omodifierade, autologa fetthärledda regenerativa celler (UA-ADRC) har fördelen framför kulturexpanderade fetthärledda stamceller (ASC) som UA-ADRC tillåter omedelbar användning vid vårdpunkten, kombinerat med låg säkerhet bekymmer, eftersom ingen odling eller modifiering tillämpas.

Flera experimentella studier i djurmodeller har visat potentialen hos UA-ADRC för behandling av AMI [13-15], och en första klinisk prövning (APOLLO) visade lovande preliminära resultat [16]. Vi publicerade nyligen resultat från en preklinisk grisstudie angående behandling av kronisk ischemisk hjärtsvikt (> 4 veckor efter MI) med UA-ADRC [28]. Denna studie visade att retrograd leverans av UA-ADRC i en svinmodell av kronisk ischemisk hjärtsvikt signifikant förbättrade myokardfunktionen, ökade myokardial massa och minskade ärrvävnadsbildning. Som en del av denna studie genomfördes en evidensbaserad systematisk genomgång av litteraturen enligt PRISMA-riktlinjerna för att undersöka prekliniska studier om behandling av iHF med stamceller [28].

Preliminära resultat från en studie som omfattade 28 patienter med kronisk ischemisk kardiomyopati I en studie som utvärderade säkerheten och preliminär effekt av administrering av stromal vaskulär fraktion (med en nålkateter in i myokardiet) inklusive 28 patienter med kronisk ischemisk kardiomyopati, rapporterade författarna resultat från sex minuters gångtest och LVEF vid baslinjen och tre och sex månader (med ytterligare testning vid 12 månader om tillämpligt) efter behandlingen. LVEF ökade från baslinjen till tre och sex månaders uppföljning. Resultat från ett sex minuters promenadtest visade en prestandaökning på cirka 80 m från baslinjen till tre, sex och tolv månaders uppföljning [18].

Resultat av vår initiala öppna pilotstudie på patienter med inklusions- och exklusionskriterier jämförbara med den nu utformade randomiserade prospektiva studien Pilotfasstudien för denna randomiserade studie genomfördes i samarbete med National Scientific Medical Center, Astana, Kazakstan. Sex patienter inkluderades (fem män, en kvinna, NYHA klass III, ålder 61,3±6,2 år) med diagnosen kronisk ischemisk hjärtsvikt och ingen förbättring av symtom eller funktion efter standardbehandling under minst en månad. Alla patienter hade dokumenterad kranskärlssjukdom med tecken på myokardskada och vänsterkammardysfunktion. Fem av sex deltagare presenterade LVEF på ≤40 %. Alla patienter genomgick en fettsugning under medveten sedering och lokalbedövning. Lipoapirat bearbetades enligt den etablerade InGeneron-proceduren för att producera en cellulär suspension av stromal vaskulär fraktion inklusive UA-ADRC med hjälp av Transpose® RT / Matrase System (InGeneron, Houston, TX, USA). Detta cellulära preparat injicerades retrogradt via sinus kranskärl i motsvarande kransven. Det huvudsakliga resultatet av intresse var förändringen av LVEF (bedömd med cMRI) från baslinjen till 3-6 månader. Hos fem av de sex patienterna observerades en förbättring av LVEF. Vidare var rapporterade biverkningar relaterade till milda blåmärken/svullnad/rodnad på platsen för fettsugning i bukområdet. Det förekom inga sjukhusinläggningar eller hälsoförsämring på grund av HF-symtom under den inledande uppföljningsfasen.

Skäl och resultat för att använda UA-ADRC

UA-ADRC har flera fördelar jämfört med andra typer av celler som används i och/eller under utredning för regenerativ cellterapi:

• UA-ADRC delar inte etiska problem eller risken för teratombildning som rapporterats för embryonala stamceller [19-21].
• Varken UA-ADRC delar risken för tumörbildning [22-24].
• Eftersom UA-ADRC är autologa celler som inte bär risken för HLA-felmatchning [25-27].
• Fettvävnad är relativt lätt att skörda hos de flesta patienter genom fettsugning. Dessutom kan oodlade vaskulärt associerade MSC representera upp till 12% av den totala populationen av SVF-celler [28], medan endast 0,001%-0,1% av den totala populationen av benmärgskärna celler anses vara sanna stamceller [31, 32] .
• Att skörda fettvävnad genom fettsugning är vanligtvis mindre invasivt än att skörda benmärg [31, 33, 34] med minifettsugning som krävs.
• Användningen av färska UA-ADRC tillåter omedelbar användning vid vårdpunkten [14, 41-43].
• När UA-ADRC används under samma kirurgiska ingrepp på ett autologt och homologt sätt har de inte betraktats som läkemedel för avancerad terapi (ATMP) av Europeiska läkemedelsmyndigheten [40].
• Nyligen genomförda studier indikerade icke-underlägsenhet eller till och med överlägsenhet hos UA-ADRC över ASC:er vid till exempel räddning av hjärtfunktion efter akut hjärtinfarkt [48], benregenerering [50] och senregenerering [51] (se även [4]) .

Ett optimalt system för att tillhandahålla UA-ADRC vid vårdpunkten bör kunna isolera det högsta möjliga antalet levande ADRCs från lägsta möjliga mängd fettvävnad, på kortast möjliga tid, och tillhandahålla cellerna i högsta möjliga koncentration i en slutlig cellsuspension. I detta avseende har det visats i litteraturen att Transpose RT / Matrase-systemet (InGeneron, Houston, TX, USA) är den mest effektiva metoden med avseende på utbytet av livskraftiga celler (dvs. antalet levande celler / ml lipoaspirat).

Specifikt antar vi att (i) en enda i.cv-injektion av UA-ADRC isolerade med Transpose RT / Matrase-systemet (InGeneron) är säker och effektiv vid behandling av iHF, (ii) denna terapi är statistiskt signifikant mer effektiv än bara riktlinjebaserad läkemedelsbehandling, och (iii) i.cv-injektion av UA-ADRC kommer möjligen att vinna bred acceptans, om säkerhet och högre effektivitet än standard maximal läkemedelsbehandling kommer att visas genom detta och efter multicenter randomiserade kontrollerade studier.