Uno studio multicentrico prospettico, randomizzato, controllato con placebo per valutare la sicurezza e l'efficacia del trattamento di pazienti con insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ischemica e cronica con una LVEF ≤ 40% con cellule rigenerative fresche, non coltivate, autologhe, di derivazione adiposa isolate dal lipoaspirato.

Descrizione dello studio Lo scopo dello studio è quello di indagare in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia cronica (iHF) e una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) pari o inferiore al 40% nonostante la migliore sicurezza del trattamento medico e l'efficacia di un singolo trattamento intracardiaco retrogrado. iniezione venosa (i.cv.) di cellule rigenerative di derivazione adiposa, autologhe, non coltivate (UA-ADRC) isolate dal lipoaspirato presso il punto di cura. Le cellule verranno isolate utilizzando il sistema Transpose® RT / Matrase (InGeneron, Houston, TX, USA) attraverso un piccolo catetere a palloncino over-the-wire, fatto avanzare attraverso il seno coronarico e posizionato all'interno di una vena coronarica nel sito di interesse , rispetto ai pazienti sottoposti alle migliori cure mediche.

Questo studio ipotizza che il trattamento dell'iHF con un sistema i.cv potenziato con palloncino. l'iniezione di UA-ADRC isolati dal lipoaspirato presso il punto di cura utilizzando il sistema Transpose RT/Matrase (InGeneron) è sicura ed efficace ed è più efficace del miglior trattamento medico.

L'obiettivo primario di questo studio è valutare la sicurezza e l'efficacia del trattamento dell'iHF con un singolo i.cv retrogrado potenziato con palloncino. iniezione di UA-ADRC. L'efficacia sarà dimostrata in un disegno di studio di superiorità confrontando il miglioramento dei parametri funzionali cardiaci globali dimostrato utilizzando la risonanza magnetica cardiaca (cMRI) o la TC cardiaca e gli endpoint clinici dopo un singolo trattamento i.cv. iniezione di UA-ADRC, al miglior trattamento medico. La sicurezza sarà dimostrata segnalando gli eventi cardiaci avversi maggiori (MACE) e altri eventi avversi.

Un totale di n = 36 pazienti con iHF e LVEF ridotta (a ≤ 40%) saranno assegnati in modo casuale a i.cv. iniezione di UA-ADRC (Gruppo UA-ADRC; n=24) o del miglior trattamento medico (Gruppo di controllo; n=12). L'arruolamento avverrà fino a quattro centri di studio, tra cui il Centro Nazionale di Ricerca Scientifica del Ricercatore Principale (Dr. Abay Baigenzhin) ad Astana (Kazakistan), arruoleranno 36 pazienti nello studio. La durata dello studio corrisponde al tempo necessario per arruolare i pazienti nello studio e richiederà 6 mesi. Il tempo di follow-up individuale dopo il trattamento è di 6 mesi.

Il programma di follow-up è il seguente. Le visite di follow-up avranno luogo a 1, 3 e 6 mesi dopo il trattamento. La visita di follow-up includerà una valutazione mediante cMRI o cCT, esami fisici inclusa l'ecocardiografia, questionari sui risultati riferiti dal paziente, controllo dell'uso dei farmaci, numero di ricoveri per condizioni cardiache e monitoraggio degli eventi avversi (incluso MACE). Ai pazienti del gruppo di controllo che hanno terminato le visite di follow-up a 1, 3 e 6 mesi verrà offerto di essere trattati anche con la terapia con cellule staminali. A tutti i restanti pazienti di entrambi i gruppi verrà offerto di partecipare a un successivo studio di registro per visite di follow-up a 12 e 24 mesi, che potrebbero includere esami fisici, questionari sui risultati riferiti dai pazienti, utilizzo di farmaci, numero di ricoveri per patologie cardiache e monitoraggio degli eventi avversi (compresi MACE) e cMRI o cCT. Questi dati a lungo termine verrebbero confrontati con i corrispondenti dati di base.

L'endpoint primario deve essere la funzione cardiaca rappresentata dalla frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) a 6 mesi valutata mediante MRI cardiaca (cMRI) o cCT. Il successo del trattamento è definito come un aumento relativo del 15% della LVEF dal basale al follow-up a 6 mesi. Il successo del trattamento è previsto nel 65% dei pazienti nel gruppo di trattamento rispetto al 10% nel gruppo di controllo. Gli endpoint secondari saranno valutati al basale e 6 mesi dopo il trattamento e includeranno:

1. peptide natriuretico di tipo pro-b n-terminale (NT-proBNP),
2. Test del cammino di 6 minuti,
3. il punteggio del Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire (MLHFQ),
4. necessità di ricovero ospedaliero a causa di patologie cardiache, morte correlata a cause cardiache,
5. incidenza di eventi avversi correlati al trattamento (inclusi MACE),
6. Solo nei pazienti con cMRI: quantità relativa di tessuto cicatriziale ventricolare sinistro, aree di contrazione segmentale del centro del ventricolo sinistro.

Si tratta di uno studio prospettico, randomizzato, controllato, multicentrico, di sicurezza ed efficacia condotto in pazienti con iHF che confronta il miglior trattamento medico disponibile più un singolo trattamento i.cv potenziato con palloncino. iniezione di UA-ADRC isolati dal lipoaspirato presso il punto di cura utilizzando il sistema Transpose RT/Matrase (InGeneron) in 24 pazienti, al miglior trattamento medico disponibile in 12 pazienti nel gruppo di controllo.

Background L'insufficienza cardiaca e l'infarto miocardico (IM) sono conseguenze della cardiopatia ischemica (IHD) [1]. Negli ultimi anni le terapie cellulari sono emerse come una strategia promettente per rigenerare il miocardio ischemico [2-4]. Tuttavia, i risultati generalmente deludenti dei relativi studi clinici hanno stabilito la necessità di sviluppare terapie cellulari nuove e più efficaci per l’IM. A questo proposito, è da notare che il trattamento dell’IM cronico (cioè pazienti con un precedente IM) (CMI) richiede un approccio diverso rispetto al trattamento dell’IM acuto (AMI).

È stato riportato che la quantità di cellule staminali pluripotenti è significativamente più elevata nel tessuto adiposo che nel midollo osseo (dal 5% al ​​10% contro 0,1%) [12]. Le cellule rigenerative autologhe di derivazione adiposa (UA-ADRC) fresche, non coltivate, non modificate hanno il vantaggio rispetto alle cellule staminali adipose-derivate (ASC) espanse in coltura che le UA-ADRC consentono un utilizzo immediato presso il punto di cura, combinato con una bassa sicurezza preoccupazioni, poiché non viene applicata alcuna coltura o modifica.

Numerosi studi sperimentali su modelli animali hanno dimostrato il potenziale degli UA-ADRC nel trattamento dell'AMI [13-15] e un primo studio clinico (APOLLO) ha mostrato risultati preliminari promettenti [16]. Abbiamo recentemente pubblicato i risultati di uno studio preclinico sui suini riguardante il trattamento dell’insufficienza cardiaca ischemica cronica (> 4 settimane post-IM) con UA-ADRC [28]. Questo studio ha dimostrato che il rilascio retrogrado di UA-ADRC in un modello suino di insufficienza cardiaca ischemica cronica ha migliorato significativamente la funzione miocardica, aumentato la massa miocardica e ridotto la formazione di tessuto cicatriziale. Nell’ambito di questo studio, è stata condotta una revisione sistematica della letteratura basata sull’evidenza secondo le linee guida PRISMA per esaminare gli studi preclinici sul trattamento dell’iHF con cellule staminali [28].

Risultati preliminari di uno studio comprendente 28 pazienti con cardiomiopatia ischemica cronica In uno studio che ha valutato la sicurezza e l'efficacia preliminare della somministrazione della frazione vascolare stromale (mediante un catetere con ago nel miocardio) comprendente 28 pazienti con cardiomiopatia ischemica cronica, gli autori hanno riportato i risultati di il test del cammino in sei minuti e la LVEF al basale e a tre e sei mesi (con ulteriori test a 12 mesi, se applicabile) dopo il trattamento. La LVEF è aumentata dal basale a tre e sei mesi di follow-up. I risultati di un test del cammino di sei minuti hanno mostrato un aumento delle prestazioni di circa 80 metri dal basale a tre, sei e dodici mesi di follow-up [18].

Risultati del nostro studio pilota iniziale in aperto in pazienti con criteri di inclusione ed esclusione paragonabili allo studio prospettico randomizzato ora progettato. Lo studio della fase pilota per questo studio randomizzato è stato condotto in collaborazione con il Centro medico scientifico nazionale, Astana, Kazakistan. Sono stati arruolati sei pazienti (cinque maschi, una femmina, classe NYHA III, età 61,3±6,2 anni) con diagnosi di insufficienza cardiaca ischemica cronica e nessun miglioramento dei sintomi o della funzionalità dopo la terapia standard per almeno un mese. Tutti i pazienti avevano una malattia coronarica documentata con evidenza di danno miocardico e disfunzione ventricolare sinistra. Cinque partecipanti su sei presentavano una LVEF ≤40%. Tutti i pazienti sono stati sottoposti a liposuzione in sedazione cosciente e anestesia locale. Il lipoaspirato è stato elaborato secondo la procedura InGeneron consolidata per produrre una sospensione cellulare della frazione vascolare stromale comprendente UA-ADRC utilizzando il sistema Transpose® RT / Matrase (InGeneron, Houston, TX, USA). Questa preparazione cellulare è stata iniettata retrogradamente attraverso il seno coronarico nella vena coronarica corrispondente. Il principale risultato di interesse è stato il cambiamento della LVEF (valutata mediante cMRI) dal basale a 3-6 mesi. In cinque dei sei pazienti è stato osservato un miglioramento della LVEF. Inoltre, gli eventi avversi segnalati erano correlati a lievi lividi/gonfiore/arrossamento nel sito della liposuzione nella zona addominale. Non si sono verificati ricoveri ospedalieri o peggioramenti della salute dovuti a sintomi di scompenso cardiaco durante la fase di follow-up iniziale.

Logica e risultati per l'utilizzo di UA-ADRC

Le UA-ADRC presentano numerosi vantaggi rispetto ad altri tipi di cellule utilizzate e/o oggetto di studio per la terapia cellulare rigenerativa:

• Gli UA-ADRC non condividono preoccupazioni etiche né il rischio di formazione di teratoma come riportato per le cellule staminali embrionali [19-21].
• Nessuno dei due UA-ADRC condivide il rischio di tumorigenesi [22-24].
• Poiché le UA-ADRC sono cellule autologhe che non comportano il rischio di mancata corrispondenza HLA [25-27].
• Il tessuto adiposo è relativamente facile da prelevare nella maggior parte dei pazienti attraverso la liposuzione. Inoltre, le cellule staminali mesenchimali associate ai vasi sanguigni non coltivate possono rappresentare fino al 12% della popolazione totale di cellule SVF [28], mentre solo lo 0,001%-0,1% della popolazione totale di cellule nucleate del midollo osseo sono considerate vere cellule staminali [31, 32]. .
• Il prelievo di tessuto adiposo mediante liposuzione è in genere meno invasivo rispetto al prelievo di midollo osseo [31, 33, 34] con la necessità di una mini liposuzione.
• L’uso di UA-ADRC freschi consente l’utilizzo immediato presso il punto di cura [14, 41-43].
• Quando si utilizzano UA-ADRC durante la stessa procedura chirurgica in modo autologo e omologo, non sono stati considerati prodotti medicinali per terapie avanzate (ATMP) dall'Agenzia europea per i medicinali [40].
• Studi recenti hanno indicato la non inferiorità o addirittura la superiorità degli UA-ADRC rispetto alle ASC, ad esempio, nel salvataggio della funzione cardiaca dopo infarto miocardico acuto [48], nella rigenerazione ossea [50] e nella rigenerazione dei tendini [51] (vedere anche [4]) .

Un sistema ottimale per fornire UA-ADRC al punto di cura dovrebbe essere in grado di isolare il maggior numero possibile di ADRC viventi dalla minima quantità possibile di tessuto adiposo, nel più breve tempo possibile, e di fornire le cellule alla massima concentrazione possibile in una sospensione cellulare finale. A questo proposito, è stato dimostrato in letteratura che il sistema Transpose RT / Matrase (InGeneron, Houston, TX, USA) è il metodo più efficiente per quanto riguarda la resa di cellule vitali (cioè il numero di cellule viventi / ml di lipoaspirato).

Nello specifico, ipotizziamo che (i) una singola iniezione i.cv di UA-ADRC isolati con il sistema Transpose RT/Matrase (InGeneron) sia sicura ed efficace nel trattamento dell'iHF, (ii) questa terapia sia statisticamente significativamente più efficace di solo un trattamento farmacologico basato sulle linee guida e (iii) l'iniezione i.cv di UA-ADRC otterrà probabilmente un'ampia accettazione, se la sicurezza e l'efficacia superiore rispetto alla terapia farmacologica massima standard saranno dimostrate da questo e dai successivi controlli randomizzati multicentrici prove.