Eine prospektive, randomisierte, placebokontrollierte, multizentrische Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit der Behandlung von Patienten mit symptomatischer, ischämischer, chronischer Herzinsuffizienz mit einem LVEF von ≤ 40 % mit frischen, nicht kultivierten, autologen, aus dem Fettgewebe stammenden regenerativen Zellen, die aus Lipoaspirat isoliert wurden.

Studienbeschreibung Ziel der Studie ist die Untersuchung von Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (iHF) und einer linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) von gleich oder weniger als 40 % trotz bester medizinischer Behandlungssicherheit und Wirksamkeit einer einzelnen retrograden intrakardialen Behandlung venöse (i.cv.) Injektion von nicht kultivierten, autologen, aus Fettgewebe gewonnenen regenerativen Zellen (UA-ADRCs), die am Point of Care aus Lipoaspirat isoliert wurden. Die Zellen werden mithilfe des Transpose® RT/Matrase-Systems (InGeneron, Houston, TX, USA) durch einen kleinen Ballonkatheter über den Draht isoliert, durch den Koronarsinus vorgeschoben und in einer Koronarvene an der interessierenden Stelle lokalisiert im Vergleich zu Patienten, die die beste medizinische Behandlung erhalten.

Diese Studie geht davon aus, dass die Behandlung von iHF mit einem ballonverstärkten i.cv. Die Injektion von aus Lipoaspirat isolierten UA-ADRCs am Point of Care mit dem Transpose RT/Matrase-System (InGeneron) ist sicher und wirksam und wirksamer als die beste medizinische Behandlung.

Das Hauptziel dieser Studie ist die Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit der Behandlung von iHF mit einem einzelnen, ballonverstärkten retrograden i.cv. Injektion von UA-ADRCs. Die Wirksamkeit wird in einem Überlegenheitsstudiendesign nachgewiesen, indem die Verbesserung der globalen Herzfunktionsparameter, die mittels kardialer Magnetresonanztomographie (cMRT) oder Herz-CT nachgewiesen wurden, und klinische Endpunkte nach einer einzigen i.c.V. verglichen werden. Injektion von UA-ADRCs bis hin zur besten medizinischen Behandlung. Die Sicherheit wird durch die Meldung schwerwiegender unerwünschter kardialer Ereignisse (MACE) und anderer unerwünschter Ereignisse nachgewiesen.

Insgesamt werden n = 36 Patienten mit iHF und einer reduzierten LVEF (bei ≤ 40 %) nach dem Zufallsprinzip der i.cv-Behandlung zugewiesen. Injektion von entweder UA-ADRCs (UA-ADRCs-Gruppe; n=24) oder beste medizinische Behandlung (Kontrollgruppe; n=12). Die Einschreibung erfolgt an bis zu vier Studienstandorten, darunter dem National Science Research Center des Principal Investigators (Dr. Abay Baigenzhin) in Astana (Kasachstan) wird 36 Patienten in die Studie aufnehmen. Die Studiendauer ist die Zeit bis zur Aufnahme von Patienten in die Studie und beträgt 6 Monate. Die individuelle Nachbeobachtungszeit nach der Behandlung beträgt 6 Monate.

Der Nachsorgeplan sieht wie folgt aus. Nachuntersuchungen finden 1, 3 und 6 Monate nach der Behandlung statt. Der Nachuntersuchungsbesuch umfasst eine Beurteilung mittels cMRT oder cCT, körperliche Untersuchungen einschließlich Echokardiographie, Fragebögen zu Patientenergebnissen, Kontrolle des Medikamentengebrauchs, Anzahl der Krankenhauseinweisungen wegen Herzerkrankungen und Überwachung unerwünschter Ereignisse (einschließlich MACE). Den Patienten in der Kontrollgruppe, die die Nachuntersuchungen nach 1, 3 und 6 Monaten abgeschlossen haben, wird ebenfalls eine Behandlung mit Stammzelltherapie angeboten. Allen verbleibenden Patienten in beiden Gruppen wird die Teilnahme an einer anschließenden Registerstudie für 12- und 24-monatige Nachuntersuchungen angeboten, die körperliche Untersuchungen, Fragebögen zu Patientenergebnissen, Medikamenteneinnahme und die Anzahl der Krankenhauseinweisungen wegen Herzerkrankungen umfassen könnten und Überwachung unerwünschter Ereignisse (einschließlich MACE) und cMRT oder cCT. Diese Langzeitdaten würden mit den entsprechenden Basisdaten verglichen.

Der primäre Endpunkt ist die Herzfunktion, dargestellt durch die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) nach 6 Monaten, beurteilt durch Herz-MRT (cMRT) oder cCT. Der Behandlungserfolg ist definiert als ein relativer Anstieg der LVEF um 15 % vom Ausgangswert bis zum 6-Monats-Follow-up. Ein Behandlungserfolg wird bei 65 % der Patienten in der Behandlungsgruppe gegenüber 10 % in der Kontrollgruppe erwartet. Sekundäre Endpunkte werden zu Studienbeginn und 6 Monate nach der Behandlung bewertet und umfassen:

1. n-terminales natriuretisches Peptid vom Pro-b-Typ (NT-proBNP),
2. 6-minütiger Gehtest,
3. der Minnesota Living with Heart Failure Ques-tionnaire (MLHFQ)-Score,
4. Notwendigkeit eines Krankenhausaufenthalts aufgrund von Herzerkrankungen, herzbedingtem Tod,
5. Inzidenz behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse (einschließlich MACE),
6. Nur bei Patienten mit cMRT: relative Menge an linksventrikulärem Narbengewebe, segmentale kontrahierende Bereiche des linken Ventrikelbullauges.

Hierbei handelt es sich um eine prospektive, randomisierte, kontrollierte, multizentrische Sicherheits- und Wirksamkeitsstudie an Patienten mit iHF, in der die beste verfügbare medizinische Behandlung plus eine ballonverstärkte einzelne i.cv.-Studie verglichen wird. Injektion von aus Lipoaspirat isolierten UA-ADRCs am Point-of-Care unter Verwendung des Transpose RT/Matrase-Systems (InGeneron) bei 24 Patienten bis hin zur besten verfügbaren medizinischen Behandlung bei 12 Patienten in der Kontrollgruppe.

Hintergrund Herzinsuffizienz und Myokardinfarkt (MI) sind Folgen einer ischämischen Herzkrankheit (IHD) [1]. In den letzten Jahren haben sich zellbasierte Therapien als vielversprechende Strategie zur Regeneration des ischämischen Myokards herausgestellt [2-4]. Das allgemein enttäuschende Ergebnis entsprechender klinischer Studien machte jedoch deutlich, dass die Entwicklung neuartiger, wirksamerer zellbasierter Therapien für Myokardinfarkt erforderlich ist. In diesem Zusammenhang ist zu beachten, dass die Behandlung von chronischem MI (d. h. Patienten mit einem früheren MI) (CMI) einen anderen Ansatz erfordert als die Behandlung von akutem MI (AMI).

Es wurde berichtet, dass die Menge an pluripotenten Stammzellen im Fettgewebe deutlich höher ist als im Knochenmark (5 % bis 10 % vs. 0,1 %) [12]. Frische, unkultivierte, unmodifizierte, autologe, aus Fettgewebe gewonnene regenerative Zellen (UA-ADRCs) haben gegenüber kulturexpandierten, aus Fettgewebe stammenden Stammzellen (ASCs) den Vorteil, dass UA-ADRCs eine sofortige Verwendung am Behandlungsort ermöglichen, verbunden mit geringer Sicherheit Bedenken, da keine Kultivierung oder Modifikation angewendet wird.

Mehrere experimentelle Studien an Tiermodellen haben das Potenzial von UA-ADRCs zur Behandlung von AMI gezeigt [13–15], und eine erste klinische Studie (APOLLO) zeigte vielversprechende vorläufige Ergebnisse [16]. Wir haben kürzlich Ergebnisse einer präklinischen Schweinestudie zur Behandlung chronischer ischämischer Herzinsuffizienz (> 4 Wochen nach Herzinfarkt) mit UA-ADRCs veröffentlicht [28]. Diese Studie zeigte, dass die retrograde Verabreichung von UA-ADRCs in einem Schweinemodell mit chronischer ischämischer Herzinsuffizienz die Myokardfunktion signifikant verbesserte, die Myokardmasse erhöhte und die Bildung von Narbengewebe verringerte. Im Rahmen dieser Studie wurde eine evidenzbasierte systematische Literaturrecherche gemäß den PRISMA-Leitlinien durchgeführt, um präklinische Studien zur Behandlung von iHF mit Stammzellen zu untersuchen [28].

Vorläufige Ergebnisse einer Studie mit 28 Patienten mit chronischer ischämischer Kardiomyopathie. In einer Studie zur Bewertung der Sicherheit und vorläufigen Wirksamkeit der Verabreichung stromaler Gefäßfraktionen (durch einen Nadelkatheter in das Myokard) mit 28 Patienten mit chronischer ischämischer Kardiomyopathie berichteten die Autoren über Ergebnisse aus der Sechs-Minuten-Gehtest und die LVEF zu Studienbeginn sowie drei und sechs Monate (ggf. mit zusätzlichen Tests nach 12 Monaten) nach der Behandlung. Die LVEF stieg vom Ausgangswert bis zur Nachbeobachtungszeit von drei und sechs Monaten. Die Ergebnisse eines sechsminütigen Gehtests zeigten eine Leistungssteigerung von etwa 80 m vom Ausgangswert bis zur Nachbeobachtungszeit von drei, sechs und zwölf Monaten [18].

Ergebnisse unserer ersten offenen Pilotstudie an Patienten mit Einschluss- und Ausschlusskriterien, die mit der jetzt konzipierten randomisierten prospektiven Studie vergleichbar sind. Die Pilotphasenstudie für diese randomisierte Studie wurde in Zusammenarbeit mit dem National Scientific Medical Center, Astana, Kasachstan, durchgeführt. Sechs Patienten wurden eingeschlossen (fünf Männer, eine Frau, NYHA-Klasse III, Alter 61,3 ± 6,2 Jahre) mit der Diagnose einer chronischen ischämischen Herzinsuffizienz und keiner Verbesserung der Symptome oder Funktion nach der Standardtherapie für mindestens einen Monat. Alle Patienten hatten eine dokumentierte koronare Herzkrankheit mit Anzeichen einer Myokardschädigung und einer linksventrikulären Dysfunktion. Fünf von sechs Teilnehmern wiesen einen LVEF von ≤ 40 % auf. Bei allen Patienten wurde eine Fettabsaugung unter Sedierung und örtlicher Betäubung durchgeführt. Lipoaspirat wurde gemäß dem etablierten InGeneron-Verfahren verarbeitet, um unter Verwendung des Transpose® RT/Matrase-Systems (InGeneron, Houston, TX, USA) eine Zellsuspension der stromalen Gefäßfraktion einschließlich UA-ADRCs herzustellen. Dieses Zellpräparat wurde retrograd über den Koronarsinus in die entsprechende Koronarvene injiziert. Das wichtigste interessierende Ergebnis war die Veränderung der LVEF (bewertet durch cMRT) vom Ausgangswert auf 3–6 Monate. Bei fünf der sechs Patienten wurde eine Verbesserung der LVEF beobachtet. Darüber hinaus wurden unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit leichten Blutergüssen/Schwellungen/Rötungen an der Stelle der Fettabsaugung im Bauchbereich gemeldet. Während der ersten Nachbeobachtungsphase kam es zu keinen Krankenhauseinweisungen oder einer Verschlechterung des Gesundheitszustands aufgrund von Herzinsuffizienz-Symptomen.

Begründung und Ergebnisse für die Verwendung von UA-ADRCs

UA-ADRCs haben gegenüber anderen Zelltypen, die in der regenerativen Zelltherapie verwendet werden und/oder untersucht werden, mehrere Vorteile:

• UA-ADRCs teilen weder ethische Bedenken noch das Risiko der Teratombildung, wie es für embryonale Stammzellen berichtet wird [19-21].
• Keines der UA-ADRCs trägt das Risiko einer Tumorentstehung [22–24].
• Da es sich bei UA-ADRCs um autologe Zellen handelt, besteht kein Risiko einer HLA-Fehlpaarung [25–27].
• Fettgewebe lässt sich bei den meisten Patienten relativ einfach durch Fettabsaugung gewinnen. Darüber hinaus können unkultivierte gefäßassoziierte MSCs bis zu 12 % der Gesamtpopulation von SVF-Zellen ausmachen [28], wohingegen nur 0,001 %–0,1 % der Gesamtpopulation kernhaltiger Knochenmarkszellen als echte Stammzellen gelten [31, 32]. .
• Die Entnahme von Fettgewebe durch Fettabsaugung ist in der Regel weniger invasiv als die Entnahme von Knochenmark [31, 33, 34], bei der eine Mini-Fettabsaugung erforderlich ist.
• Die Verwendung frischer UA-ADRCs ermöglicht den sofortigen Einsatz am Point-of-Care [14, 41–43].
• Bei der Verwendung von UA-ADRCs während desselben chirurgischen Eingriffs auf autologe und homologe Weise wurden sie von der Europäischen Arzneimittel-Agentur nicht als Arzneimittel für neuartige Therapien (ATMP) eingestuft [40].
• Jüngste Studien zeigten eine Nichtunterlegenheit oder sogar Überlegenheit von UA-ADRCs gegenüber ASCs, beispielsweise bei der Wiederherstellung der Herzfunktion nach einem akuten Myokardinfarkt [48], der Knochenregeneration [50] und der Sehnenregeneration [51] (siehe auch [4]). .

Ein optimales System zur Bereitstellung von UA-ADRCs am Point-of-Care sollte in der Lage sein, die größtmögliche Anzahl lebender ADRCs aus der geringstmöglichen Menge an Fettgewebe in kürzester Zeit zu isolieren und die Zellen in der höchstmöglichen Konzentration bereitzustellen eine endgültige Zellsuspension. In diesem Zusammenhang wurde in der Literatur gezeigt, dass das Transpose RT / Matrase-System (InGeneron, Houston, TX, USA) die effizienteste Methode im Hinblick auf die Ausbeute lebensfähiger Zellen (d. h. die Anzahl der lebenden Zellen / ml Lipoaspirat).

Insbesondere gehen wir davon aus, dass (i) eine einzelne i.cv-Injektion von UA-ADRCs, die mit dem Transpose RT/Matrase-System (InGeneron) isoliert wurden, bei der Behandlung von iHF sicher und wirksam ist, (ii) diese Therapie statistisch signifikant wirksamer ist als nur eine richtlinienbasierte medikamentöse Behandlung, und (iii) die i.cv-Injektion von UA-ADRCs wird möglicherweise breite Akzeptanz finden, wenn durch diese und die anschließende multizentrische randomisierte Kontrolle Sicherheit und höhere Wirksamkeit als die standardmäßige maximale medikamentöse Therapie nachgewiesen werden Versuche.