En prospektiv, randomisert, placebokontrollert, multisenterstudie for å vurdere sikkerhet og effektivitet ved behandling av symptomatisk, iskemisk, kronisk kongestiv hjertesviktpasienter med en LVEF på ≤40 % med friske, ukulturerte, autologe, fettavledede regenerative celler isolert fra Lipoapir.

Studiebeskrivelse Målet med studien er å undersøke pasienter med kronisk kongestiv hjertesvikt (iHF) og en venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) på lik eller mindre enn 40 % til tross for beste medisinske behandlingssikkerhet og effekt av en enkelt retrograd intrakardial venøs (i.cv.) injeksjon av udyrkede, autologe, fettavledede regenerative celler (UA-ADRC) isolert fra lipoaspirat på pleiepunktet. Cellene vil bli isolert ved hjelp av Transpose® RT / Matrase System (InGeneron, Houston, TX, USA) gjennom et lite ballongkateter over-the-wire, ført gjennom sinus koronar og plassert i en koronarvene på stedet av interesse. , versus pasienter på beste medisinske behandling.

Denne studien antar at behandling av iHF med en ballongforsterket i.cv. injeksjon av UA-ADRCs isolert fra lipoaspirat på pleiepunktet ved bruk av Transpose RT / Matrase-systemet (InGeneron) er trygt og effektivt og er mer effektivt enn beste medisinsk behandling.

Hovedmålet med denne studien er å evaluere sikkerhet og effekt ved behandling av iHF med en enkelt, ballongforsterket retrograd i.cv. injeksjon av UA-ADRC. Effekten vil bli demonstrert i et overlegent studiedesign ved å sammenligne forbedring i globale hjertefunksjonelle parametere demonstrert ved bruk av hjertemagnetisk resonansavbildning (cMRI) eller hjerte-CT, og ved kliniske endepunkter etter en enkelt i.cv. injeksjon av UA-ADRC, til beste medisinsk behandling. Sikkerhet vil bli demonstrert ved å rapportere store uønskede hjertehendelser (MACE) og andre uønskede hendelser.

Totalt n=36 pasienter med iHF og redusert LVEF (ved ≤40%) vil bli randomisert til i.cv. injeksjon av enten UA-ADRCs (UA-ADRCs Group; n=24) eller beste medisinske behandling (Kontrollgruppe; n=12). Påmeldingen vil finne sted opptil fire studiesteder, blant dem National Science Research Center til hovedetterforskeren (Dr. Abay Baigenzhin) i Astana (Kasakhstan), vil inkludere 36 pasienter i studien. Studiens varighet er tiden for å registrere pasienter i studien og vil ta 6 måneder. Individuell oppfølgingstid etter behandlingen er 6 måneder.

Oppfølgingsplanen er som følger. Oppfølgingsbesøk vil finne sted 1, 3 og 6 måneder etter behandling. Oppfølgingsbesøk vil inkludere en vurdering ved hjelp av cMRI, eller cCT, fysiske undersøkelser inkludert ekkokardiografi, pasientrapporterte utfallsspørreskjemaer, kontroll av medisinbruk, antall sykehusinnleggelser for hjertesykdommer og bivirkningsovervåking (inkludert MACE). De pasientene i kontrollgruppen som har fullført 1, 3 og 6 måneders oppfølgingsbesøk vil også bli tilbudt å bli behandlet med stamcelleterapi. Alle gjenværende pasienter i begge grupper vil bli tilbudt å delta i en påfølgende registerstudie for 12 og 24 måneders oppfølgingsbesøk, som kan inkludere fysiske undersøkelser, pasientrapporterte utfallsspørreskjemaer, medisinbruk, antall sykehusinnleggelser for hjertesykdommer , og overvåking av uønskede hendelser (inkludert MACE) og cMRI eller cCT. Disse langtidsdataene vil bli sammenlignet med de tilsvarende grunndataene.

Det primære endepunktet skal være hjertefunksjon representert ved venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) etter 6 måneder vurdert ved hjerte-MR (cMRI) eller cCT. Behandlingssuksess er definert som en 15 % relativ økning av LVEF fra baseline til 6-måneders oppfølging. Behandlingssuksess forventes hos 65 % av pasientene i behandlingsgruppen mot 10 % i kontrollgruppen. Sekundære endepunkter vil bli vurdert ved baseline og 6 måneder etter behandling og vil inkludere:

1. n-terminalt pro-b-type natriuretisk peptid (NT-proBNP),
2. 6-minutters gangtest,
3. Resultatet fra Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire (MLHFQ),
4. behov for sykehusinnleggelse på grunn av hjertesykdommer, hjerterelatert død,
5. forekomst av behandlingsrelaterte bivirkninger (inkludert MACE),
6. Bare hos pasienter med cMRI: relativ mengde venstre ventrikulært arrvev, venstre ventrikkels okseøye segmentale sammentrekningsområder.

Dette er en prospektiv, randomisert, kontrollert, multisenter, sikkerhets- og effektstudie hos pasienter med iHF som sammenligner beste tilgjengelige medisinske behandling pluss en ballongforsterket enkelt i.cv. injeksjon av UA-ADRCs isolert fra lipoaspirat ved behandlingspunktet ved bruk av Transpose RT / Matrase-systemet (InGeneron) hos 24 pasienter, til best tilgjengelig medisinsk behandling hos 12 pasienter i kontrollgruppen.

Bakgrunn Hjertesvikt og hjerteinfarkt (MI) er konsekvenser av iskemisk hjertesykdom (IHD) [1]. De siste årene har cellebaserte terapier dukket opp som en lovende strategi for å gjenskape iskemisk myokard [2-4]. Imidlertid etablerte det generelt skuffende resultatet av relaterte kliniske studier et behov for å utvikle nye, mer effektive cellebaserte terapier for MI. I denne forbindelse er det verdt å merke seg at behandlingen av kronisk MI (dvs. pasienter med tidligere MI) (CMI) krever en annen tilnærming enn behandlingen av akutt MI (AMI).

Mengden av pluripotente stamceller er rapportert å være signifikant høyere i fettvev enn i benmarg (5 % til 10 % vs. 0,1 %) [12]. Friske, udyrkede, umodifiserte, autologe fettavledede regenerative celler (UA-ADRCs) har fordelen fremfor kulturutvidede fettavledede stamceller (ASCs) som UA-ADRCer tillater umiddelbar bruk på pleiepunktet, kombinert med lav sikkerhet bekymringer, siden ingen dyrking eller modifikasjon blir brukt.

Flere eksperimentelle studier i dyremodeller har vist potensialet til UA-ADRC for behandling av AMI [13-15], og en første klinisk studie (APOLLO) viste lovende foreløpige resultater [16]. Vi publiserte nylig resultater fra en preklinisk svinestudie angående behandling av kronisk iskemisk hjertesvikt (> 4 uker etter MI) med UA-ADRC [28]. Denne studien viste at retrograd levering av UA-ADRC i en svinemodell av kronisk iskemisk hjertesvikt forbedret myokardfunksjonen betydelig, økte myokardmassen og reduserte arrvevsdannelsen. Som en del av denne studien ble det utført en evidensbasert systematisk gjennomgang av litteraturen i henhold til PRISMA-retningslinjene for å undersøke prekliniske studier på behandling av iHF med stamceller [28].

Foreløpige resultater fra en studie inkludert 28 pasienter med kronisk iskemisk kardiomyopati I en studie som evaluerte sikkerheten og den foreløpige effekten av administrering av stromal vaskulær fraksjon (med et nålekateter inn i myokard) inkludert 28 pasienter med kronisk iskemisk kardiomyopati, rapporterte forfatterne resultater fra seks minutters gangtest og LVEF ved baseline og tre og seks måneder (med tillegg testing ved 12 måneder hvis aktuelt) etter behandling. LVEF økte fra baseline til tre og seks måneders oppfølging. Resultater fra en seks-minutters gåtest viste en ytelsesøkning på ca. 80 m fra baseline til tre, seks og tolv måneders oppfølging [18].

Resultater fra vår første åpne pilotstudie med pasienter med inklusjons- og eksklusjonskriterier som kan sammenlignes med den nå utformede randomiserte prospektive studien Pilotfasestudien for denne randomiserte studien ble utført i samarbeid med National Scientific Medical Center, Astana, Kasakhstan. Seks pasienter ble registrert (fem menn, en kvinne, NYHA klasse III, alder 61,3±6,2 år) med diagnosen kronisk iskemisk hjertesvikt og ingen bedring av symptomer eller funksjon etter standardbehandling i minst én måned. Alle pasientene hadde dokumentert koronararteriesykdom med tegn på myokardskade og venstre ventrikkeldysfunksjon. Fem av seks deltakere presenterte LVEF på ≤40 %. Alle pasientene gjennomgikk fettsuging under bevisst sedasjon og lokalbedøvelse. Lipoapirat ble behandlet i henhold til den etablerte InGeneron-prosedyren for å produsere en cellulær suspensjon av stromal vaskulær fraksjon inkludert UA-ADRC ved bruk av Transpose® RT / Matrase System (InGeneron, Houston, TX, USA). Dette cellulære preparatet ble retrogradt injisert via sinus koronar i den tilsvarende koronarvenen. Hovedresultatet av interesse var endringen av LVEF (vurdert ved cMRI) fra baseline til 3-6 måneder. Hos fem av de seks pasientene ble det observert en bedring i LVEF. Videre var rapporterte bivirkninger relatert til milde blåmerker/hevelse/rødhet på stedet for fettsuging i mageområdet. Det var ingen sykehusinnleggelser eller helsesvikt på grunn av HF-symptomer gjennom den første oppfølgingsfasen.

Begrunnelse og resultater for bruk av UA-ADRC

UA-ADRC har flere fordeler i forhold til andre typer celler som brukes i og/eller under utredning for regenerativ celleterapi:

• UA-ADRC deler ikke etiske bekymringer eller risikoen for teratomdannelse som rapportert for embryonale stamceller [19-21].
• Verken UA-ADRC deler risikoen for tumorigenese [22-24].
• Fordi UA-ADRC er autologe celler som ikke bærer risikoen for HLA-mismatch [25-27].
• Fettvev er relativt enkelt å høste hos de fleste pasienter gjennom fettsuging. Videre kan udyrkede vaskulær-assosierte MSC-er representere opptil 12 % av den totale populasjonen av SVF-celler [28], mens bare 0,001 %-0,1 % av den totale populasjonen av benmargskjerneholdige celler regnes som sanne stamceller [31, 32] .
• Å høste fettvev ved fettsuging er vanligvis mindre invasivt enn å høste benmarg [31, 33, 34] med minifettsuging nødvendig.
• Bruken av ferske UA-ADRCer tillater umiddelbar bruk på pleiestedet [14, 41-43].
• Ved bruk av UA-ADRC under samme kirurgiske prosedyre på en autolog og homolog måte, har de ikke blitt betraktet som avanserte terapimedisiner (ATMP) av European Medicines Agency [40].
• Nyere studier indikerte ikke-underlegenhet eller til og med overlegenhet av UA-ADRC over ASC i for eksempel å redde hjertefunksjonen etter akutt hjerteinfarkt [48], beinregenerering [50] og seneregenerering [51] (se også [4]) .

Et optimalt system for å gi UA-ADRC på pleiepunktet bør være i stand til å isolere det høyest mulige antallet levende ADRCs fra lavest mulig mengde fettvev, på kortest mulig tid, og gi cellene i høyest mulig konsentrasjon i en endelig cellesuspensjon. I denne forbindelse har det blitt demonstrert i litteraturen at Transpose RT / Matrase-systemet (InGeneron, Houston, TX, USA) er den mest effektive metoden med hensyn til levedyktig celleutbytte (dvs. antall levende celler / ml lipoaspirat).

Spesifikt antar vi at (i) en enkelt i.cv-injeksjon av UA-ADRC-er isolert med Transpose RT / Matrase-systemet (InGeneron) er trygg og effektiv i behandlingen av iHF, (ii) denne terapien er statistisk signifikant mer effektiv enn bare retningslinjebasert medikamentell behandling, og (iii) i.cv-injeksjon av UA-ADRC-er vil muligens få bred aksept, hvis sikkerhet og høyere effektivitet enn standard maksimal medikamentbehandling vil bli demonstrert ved dette og etter multisenter randomiserte kontrollerte studier.