Een prospectief, gerandomiseerd, placebogecontroleerd, multicenter onderzoek om de veiligheid en werkzaamheid te beoordelen van de behandeling van symptomatische, ischemische, chronische congestief hartfalenpatiënten met een LVEF van ≤40% met verse, niet-gekweekte, autologe, van vetweefsel afgeleide regeneratieve cellen geïsoleerd uit lipoaspiraat.

Onderzoeksbeschrijving Het doel van het onderzoek is om onderzoek te doen bij patiënten met chronisch congestief hartfalen (iHF) en een linkerventrikelejectiefractie (LVEF) van gelijk of minder dan 40%, ondanks de beste medische behandeling, de veiligheid en werkzaamheid van een enkele retrograde intracardiale behandeling. veneuze (i.cv.) injectie van niet-gekweekte, autologe, uit vetweefsel afkomstige regeneratieve cellen (UA-ADRC's) geïsoleerd uit lipoaspiraat op het zorgpunt. De cellen worden geïsoleerd met behulp van het Transpose® RT / Matrase-systeem (InGeneron, Houston, TX, VS) via een kleine ballonkatheter over de draad, opgevoerd door de coronaire sinus en gelokaliseerd in een coronaire ader op de betreffende plaats. , versus patiënten die de beste medische behandeling krijgen.

Deze studie veronderstelt dat behandeling van iHF met een ballonversterkte i.cv. injectie van UA-ADRC's geïsoleerd uit lipoaspiraat op het zorgpunt met behulp van het Transpose RT / Matrase-systeem (InGeneron) is veilig en effectief en is effectiever dan de beste medische behandeling.

Het primaire doel van deze studie is het evalueren van de veiligheid en werkzaamheid van de behandeling van iHF met een enkele, ballonversterkte retrograde i.cv. injectie van UA-ADRC's. De werkzaamheid zal worden aangetoond in een superioriteitsstudieontwerp door verbetering van de globale hartfunctionele parameters, aangetoond met behulp van cardiale magnetische resonantiebeeldvorming (cMRI) of cardiale CT, te vergelijken met klinische eindpunten na een enkele i.cv. injectie van UA-ADRC's, voor de beste medische behandeling. De veiligheid zal worden aangetoond door het melden van ernstige cardiale voorvallen (MACE) en andere bijwerkingen.

In totaal n=36 patiënten met iHF en een verminderde LVEF (bij ≤40%) zullen willekeurig worden toegewezen aan i.cv. injectie van UA-ADRCs (UA-ADRCs Group; n=24) of de beste medische behandeling (Controlegroep; n=12). De inschrijving zal plaatsvinden op maximaal vier studielocaties, waaronder het National Science Research Centre van de hoofdonderzoeker (Dr. Abay Baigenzhin) in Astana (Kazachstan), zal 36 patiënten inschrijven voor de studie. De onderzoeksduur is de tijd waarin patiënten voor het onderzoek worden ingeschreven en duurt 6 maanden. De individuele follow-uptijd na de behandeling bedraagt ​​6 maanden.

Het vervolgschema is als volgt. Vervolgbezoeken zullen plaatsvinden 1, 3 en 6 maanden na de behandeling. Het vervolgbezoek omvat een beoordeling door cMRI of cCT, lichamelijk onderzoek inclusief echocardiografie, door de patiënt gerapporteerde uitkomstenvragenlijsten, controle op medicatiegebruik, aantal ziekenhuisopnames vanwege hartaandoeningen en monitoring van bijwerkingen (inclusief MACE). De patiënten in de controlegroep die de vervolgbezoeken van 1, 3 en 6 maanden hebben afgerond, zullen ook worden aangeboden om met stamceltherapie te worden behandeld. Alle resterende patiënten in beide groepen zullen worden aangeboden om deel te nemen aan een vervolgregistratieonderzoek voor follow-upbezoeken van 12 en 24 maanden, waaronder mogelijk lichamelijk onderzoek, door de patiënt gerapporteerde uitkomstenvragenlijsten, medicijngebruik en aantal ziekenhuisopnames vanwege hartaandoeningen. en monitoring van bijwerkingen (inclusief MACE) en cMRI of cCT. Deze langetermijngegevens zouden worden vergeleken met de overeenkomstige basisgegevens.

Het primaire eindpunt is de hartfunctie, weergegeven door de linkerventrikelejectiefractie (LVEF) na 6 maanden, beoordeeld door cardiale MRI (cMRI) of cCT. Behandelingssucces wordt gedefinieerd als een relatieve toename van LVEF met 15% ten opzichte van de uitgangswaarde tot de follow-up na zes maanden. Succes van de behandeling wordt verwacht bij 65% van de patiënten in de behandelgroep versus 10% in de controlegroep. Secundaire eindpunten worden beoordeeld bij aanvang en zes maanden na de behandeling en omvatten:

1. n-terminaal pro-b-type natriuretisch peptide (NT-proBNP),
2. 6 minuten looptest,
3. de Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire (MLHFQ)-score,
4. noodzaak van ziekenhuisopname vanwege hartaandoeningen, hartgerelateerde sterfte,
5. incidentie van behandelingsgerelateerde bijwerkingen (inclusief MACE),
6. Alleen bij patiënten met cMRI: relatieve hoeveelheid linkerventrikellittekenweefsel, segmentale samentrekkingsgebieden van de linkerventrikel.

Dit is een prospectieve, gerandomiseerde, gecontroleerde, multicentrische veiligheids- en werkzaamheidsstudie bij patiënten met iHF, waarbij de beste beschikbare medische behandeling plus een ballonversterkte enkele i.cv wordt vergeleken. injectie van UA-ADRC's geïsoleerd uit lipoaspiraat op het zorgpunt met behulp van het Transpose RT/Matrase-systeem (InGeneron) bij 24 patiënten, tot de best beschikbare medische behandeling bij 12 patiënten in de controlegroep.

Achtergrond Hartfalen en myocardinfarct (MI) zijn gevolgen van ischemische hartziekte (IHD) [1]. De afgelopen jaren zijn celgebaseerde therapieën naar voren gekomen als een veelbelovende strategie om ischemisch myocardium te regenereren [2-4]. De over het algemeen teleurstellende resultaten van gerelateerde klinische onderzoeken hebben echter geleid tot de noodzaak om nieuwe, effectievere celgebaseerde therapieën voor MI te ontwikkelen. In dit opzicht is het opmerkelijk dat de behandeling van chronisch MI (d.w.z. patiënten met een eerder MI) (CMI) een andere aanpak vereist dan de behandeling van acuut MI (AMI).

Er is gerapporteerd dat de hoeveelheid pluripotente stamcellen significant hoger is in vetweefsel dan in beenmerg (5% tot 10% vs. 0,1%) [12]. Verse, niet-gekweekte, ongemodificeerde, autologe, uit vetweefsel afkomstige regeneratieve cellen (UA-ADRC's) hebben het voordeel ten opzichte van in cultuur geëxpandeerde, uit vetweefsel afkomstige stamcellen (ASC's) dat UA-ADRC's onmiddellijk gebruik op de zorgplek mogelijk maken, gecombineerd met een lage veiligheid zorgen, aangezien er geen kweek of modificatie wordt toegepast.

Verschillende experimentele onderzoeken in diermodellen hebben het potentieel van UA-ADRC’s voor de behandeling van AMI aangetoond [13-15], en een eerste klinische studie (APOLLO) liet veelbelovende voorlopige resultaten zien [16]. We hebben onlangs de resultaten gepubliceerd van een preklinisch onderzoek bij varkens naar de behandeling van chronisch ischemisch hartfalen (> 4 weken na MI) met UA-ADRCs [28]. Deze studie toonde aan dat retrograde afgifte van UA-ADRC's in een varkensmodel van chronisch ischemisch hartfalen de myocardfunctie aanzienlijk verbeterde, de myocardmassa verhoogde en de vorming van littekenweefsel verminderde. Als onderdeel van deze studie werd een evidence-based systematische review van de literatuur volgens de PRISMA-richtlijnen uitgevoerd om preklinische onderzoeken naar de behandeling van iHF met stamcellen te onderzoeken [28].

Voorlopige resultaten van een onderzoek onder 28 patiënten met chronische ischemische cardiomyopathie In één onderzoek waarin de veiligheid en voorlopige werkzaamheid van de toediening van een stromale vasculaire fractie (via een naaldkatheter in het myocardium) werd geëvalueerd onder 28 patiënten met chronische ischemische cardiomyopathie, rapporteerden de auteurs de resultaten van de zes minuten looptest en LVEF bij baseline en drie en zes maanden (met aanvullende tests na 12 maanden indien van toepassing) na de behandeling. De LVEF nam toe vanaf baseline tot drie en zes maanden follow-up. De resultaten van een looptest van zes minuten lieten een prestatieverbetering zien van ongeveer 80 meter vanaf de basislijn tot drie, zes en twaalf maanden follow-up [18].

Resultaten van onze initiële open-label pilotstudie bij patiënten met in- en exclusiecriteria die vergelijkbaar zijn met de nu ontworpen gerandomiseerde prospectieve studie. De pilotfasestudie voor deze gerandomiseerde studie werd uitgevoerd in samenwerking met het Nationaal Wetenschappelijk Medisch Centrum, Astana, Kazachstan. Er werden zes patiënten geïncludeerd (vijf mannen, één vrouw, NYHA-klasse III, leeftijd 61,3 ± 6,2 jaar) met de diagnose chronisch ischemisch hartfalen en geen verbetering van de symptomen of het functioneren na standaardtherapie gedurende ten minste één maand. Alle patiënten hadden coronaire hartziekte gedocumenteerd met tekenen van myocardletsel en linkerventrikeldisfunctie. Vijf van de zes deelnemers presenteerden een LVEF van ≤40%. Alle patiënten ondergingen liposuctie onder bewuste sedatie en lokale anesthesie. Lipoaspiraat werd verwerkt volgens de gevestigde InGeneron-procedure om een ​​cellulaire suspensie van stromale vasculaire fractie inclusief UA-ADRC's te produceren met behulp van het Transpose® RT / Matrase-systeem (InGeneron, Houston, TX, VS). Dit cellulaire preparaat werd retrograde via de coronaire sinus in de overeenkomstige coronaire ader geïnjecteerd. De belangrijkste uitkomst die van belang was, was de verandering van de LVEF (beoordeeld door cMRI) vanaf de uitgangswaarde tot 3-6 maanden. Bij vijf van de zes patiënten werd een verbetering van de LVEF waargenomen. Verder hielden de gemelde bijwerkingen verband met milde blauwe plekken/zwelling/roodheid op de plaats van de liposuctie in de buikstreek. Er waren geen ziekenhuisopnames of achteruitgang van de gezondheid als gevolg van HF-symptomen gedurende de initiële follow-upfase.

Reden en resultaten voor het gebruik van UA-ADRC's

UA-ADRC's hebben verschillende voordelen ten opzichte van andere typen cellen die worden gebruikt in en/of onderzocht worden voor regeneratieve celtherapie:

• UA-ADRC’s delen geen ethische zorgen, noch het risico op teratomavorming, zoals gerapporteerd voor embryonale stamcellen [19-21].
• Geen van beide UA-ADRC’s deelt het risico op tumorigenese [22-24].
• Omdat UA-ADRC’s autologe cellen zijn die niet het risico van HLA-mismatch met zich meebrengen [25-27].
• Vetweefsel is bij de meeste patiënten relatief eenvoudig te verwijderen via liposuctie. Bovendien kunnen niet-gekweekte vasculair-geassocieerde MSC’s tot 12% van de totale populatie SVF-cellen vertegenwoordigen [28], terwijl slechts 0,001%-0,1% van de totale populatie beenmergkerncellen als echte stamcellen wordt beschouwd [31, 32]. .
• Het oogsten van vetweefsel door middel van liposuctie is doorgaans minder invasief dan het oogsten van beenmerg [31, 33, 34] waarbij mini-liposuctie vereist is.
• Het gebruik van nieuwe UA-ADRC’s maakt onmiddellijk gebruik op het zorgpunt mogelijk [14, 41-43].
• Wanneer UA-ADRC’s tijdens dezelfde chirurgische ingreep op autologe en homologe wijze worden gebruikt, worden ze door het Europees Geneesmiddelenbureau niet beschouwd als geneesmiddelen voor geavanceerde therapie (ATMP) [40].
• Recente onderzoeken wezen op non-inferioriteit of zelfs superioriteit van UA-ADRC’s ten opzichte van ASC’s bij bijvoorbeeld het redden van de hartfunctie na een acuut myocardinfarct [48], botregeneratie [50] en peesregeneratie [51] (zie ook [4]) .

Een optimaal systeem voor het leveren van UA-ADRC's op het zorgpunt zou in staat moeten zijn om het hoogst mogelijke aantal levende ADRC's te isoleren uit de laagst mogelijke hoeveelheid vetweefsel, in de kortst mogelijke tijd, en de cellen in de hoogst mogelijke concentratie te leveren in de hoogst mogelijke concentratie. een uiteindelijke celsuspensie. In dit opzicht is in de literatuur aangetoond dat het Transpose RT / Matrase-systeem (InGeneron, Houston, TX, VS) de meest efficiënte methode is met betrekking tot de opbrengst aan levensvatbare cellen (d.w.z. het aantal levende cellen / ml lipoaspiraat).

Concreet veronderstellen we dat (i) een enkele i.cv-injectie van UA-ADRC’s geïsoleerd met het Transpose RT/Matrase-systeem (InGeneron) veilig en effectief is bij de behandeling van iHF, (ii) deze therapie statistisch significant effectiever is dan alleen op richtlijnen gebaseerde medicamenteuze behandeling, en (iii) i.cv-injectie van UA-ADRC’s zal mogelijk wijdverspreide acceptatie krijgen, als de veiligheid en hogere effectiviteit dan de standaard maximale medicamenteuze therapie hierdoor zullen worden aangetoond en na multicenter gerandomiseerde, gecontroleerde behandeling. beproevingen.